溫陽活血化痰方干預(yù)頸動脈斑塊臨床研究

曹赤穎，李相述，王志剛

1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶 400016；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，重慶 400010

·論著·

溫陽活血化痰方干預(yù)頸動脈斑塊臨床研究

曹赤穎1，李相述2，王志剛2

1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶 400016；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，重慶 400010

目的觀察溫陽活血化痰方對頸動脈粥樣硬化斑塊患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）、斑塊Crouse積分、血脂相關(guān)指標(biāo)及療效的影響。方法將114例頸動脈粥樣硬化斑塊患者隨機(jī)分為治療組和對照組各57例。治療組給予他汀類藥物及溫陽活血化痰方口服，對照組單純給予他汀類藥物口服，連續(xù)治療12周。分別于治療前后檢測IMT及血脂指標(biāo)，計算斑塊Crouse積分，評價中醫(yī)證候療效，并觀察藥物不良反應(yīng)。結(jié)果與本組治療前及對照組治療后比較，治療組治療后IMT、斑塊Crouse積分、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇均降低（P＜0.05）；治療組治療后高密度脂蛋白膽固醇高于對照組（P＜0.05）；治療組中醫(yī)證候療效優(yōu)于對照組（P＜0.05）；治療組總有效率高于對照組（P＜0.05）。治療過程中，2組均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。結(jié)論溫陽活血化痰方聯(lián)合他汀類藥物治療頸動脈硬化斑塊臨床療效確切，并且在降低IMT、斑塊Crouse積分及調(diào)節(jié)血脂方面具有優(yōu)勢。

溫陽活血化痰方；辨證論治；頸動脈斑塊

動脈粥樣硬化是累及大型肌彈力型至中型肌彈力型動脈內(nèi)膜的全身性疾病，是多種因素共同作用的結(jié)果，頸動脈粥樣硬化是其局部病變表現(xiàn)之一[1]。隨著經(jīng)濟(jì)水平快速發(fā)展和飲食習(xí)慣的改變，本病的患病率逐年上升。研究表明，頸動脈斑塊所致狹窄的形成是腦卒中獨(dú)立的危險因素[2]，其與缺血性腦血管病密切相關(guān)，頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）在評價心腦血管風(fēng)險中起著重要的作用[3-4]。目前，頸動脈粥樣硬化斑塊的治療以調(diào)脂、抗血小板為主[5]，前者藥物毒性、不良反應(yīng)大，需要長期監(jiān)測肝腎功能及肌酸激酶等變化，疾病易反復(fù)或進(jìn)行性加重。中醫(yī)學(xué)根據(jù)頸動脈粥樣硬化斑塊的特點(diǎn)將其歸屬于“痰證”及“血瘀證”等范疇，其在防治粥樣硬化斑塊方面具有優(yōu)勢。本研究觀察溫陽活血化痰方聯(lián)合他汀類藥物對頸動脈粥樣硬化斑塊的臨床療效，旨在為該病的治療提供可靠的方案。

1　資料與方法

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1.1一般資料

收集2014年10月－2015年10月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院就診的頸動脈粥樣硬化斑塊患者，共114例，隨機(jī)分為治療組和對照組各57例。治療組男29例，女28例，年齡45～73歲，平均年齡（58.39± 7.66）歲，平均病程（12.07±3.29）年；對照組男32例，女25例，年齡41～74歲，平均年齡（57.95±7.64）歲，平均病程（12.68±3.01）年。2組性別、年齡及病程比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。各研究階段試驗(yàn)方案均通過重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院獨(dú)立倫理委員會的評審，受試者均簽署知情同意書。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)超聲檢查雙側(cè)頸總動脈、分叉處、頸內(nèi)動脈及頸外動脈，并于頸總動脈遠(yuǎn)段距離頸內(nèi)、外動脈分叉部1～1.5 cm處測量IMT，觀察有無粥樣硬化斑塊。厚度超過周圍血管IMT的50%或局部IMT≥1.5 mm定義為粥樣硬化斑塊[6]。

1.2.2中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南·西醫(yī)疾病部分》[7]及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]中的辨證分型原則，建立陽虛血瘀痰阻證診斷標(biāo)準(zhǔn)：畏寒肢涼，肢體麻木，局部固定刺痛，形體肥胖，眩暈，頭重如裹，胸悶，嘔惡痰涎，倦怠乏力，便溏，唇紫，舌淡胖或有瘀點(diǎn)、瘀斑，脈沉遲而澀。1.3病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～75歲；②符合頸動脈粥樣硬化斑塊診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)；③自愿參加本次試驗(yàn)，并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心腦血管、肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病，精神疾病患者；②妊娠或意向妊娠婦女；③頸動脈嚴(yán)重狹窄，需經(jīng)外科介入手術(shù)干預(yù)者；④過敏體質(zhì)或?qū)Ρ驹囼?yàn)用藥過敏者；⑤依從性差者。

1.4分組及用藥

采用隨機(jī)分組、對照、單盲（即盲其入組、服藥）。隨機(jī)數(shù)字表由統(tǒng)計人員提供，利用SAS8.2軟件模擬產(chǎn)生。樣本量計算按檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)效能0.80，δ取10%，脫落率10%。

2組均給予健康宣教，方案內(nèi)容包括禁止飲酒、低鹽低脂飲食等，連續(xù)12周。對照組口服阿托伐他汀鈣片（20 mg/片，輝瑞制藥有限公司，批號H98114），每次20 mg，1次/d。治療組在對照組治療基礎(chǔ)上給予溫陽活血化痰方（黃芪30 g，制附片9 g，川芎10 g，丹參10 g，三七10 g，清半夏10 g，石菖蒲10 g，芥子9 g等，中藥免煎制劑，院內(nèi)協(xié)定處方，由重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥劑科統(tǒng)一采購并制作，10 g/袋密封袋裝），每次1袋，2次/d，飯后溫水送服。2組均連續(xù)治療12周。

1.5觀察項(xiàng)目

1.5.1頸動脈超聲進(jìn)行彩色超聲檢查，記錄患者頸動脈斑塊直徑、形態(tài)及狹窄程度。分別測3個心動周期管腔內(nèi)膜界面與中層外膜界面之間的距離，取平均值即為該側(cè)的IMT。計算斑塊Crouse積分[9]，雙側(cè)頸動脈積分之和為斑塊總積分。

1.5.2中醫(yī)癥狀參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]，各項(xiàng)癥狀按下列無、輕、中、重4個等級的描述分別計0、1、2、3分。形體肥胖：體質(zhì)指數(shù)＜25，體質(zhì)指數(shù)＞25，體質(zhì)指數(shù)＞30，體質(zhì)指數(shù)＞35；眩暈：無頭暈眼花，頭暈眼花、時作時止，視物旋轉(zhuǎn)、不能行走，眩暈欲仆、不能站立；頭重如裹：無頭重如裹，微覺頭沉，頭重似蒙布，頭重如戴帽而緊；胸悶：無胸悶，輕微胸憋，胸悶明顯、時見太息，胸悶如窒；嘔惡痰涎：無嘔惡痰涎，惡心偶見痰涎清稀，干嘔時吐痰涎如唾，嘔吐痰涎量多；肢麻沉重：無肢麻沉重，肢麻輕微，肢麻時重時輕，肢麻顯著；畏寒肢冷：無畏寒肢冷，微畏寒，畏寒肢冷明顯，畏寒肢冷欲加衣被；倦怠乏力：無倦怠乏力，活動后倦怠乏力，未活動亦感倦怠乏力，倦怠乏力顯著；便溏：無便溏，大便不成形、一日一行，大便不成形、一日數(shù)行，大便稀薄。癥狀積分越高，病情越重。分別于治療前后各評價1次。

1.5.3療效性指標(biāo)患者于清晨空腹抽取肘靜脈血3 mL，檢測三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）及高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。治療前后各檢測1次。

1.5.4安全性指標(biāo)治療前后檢測血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能及心電圖。

1.6療效標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]制定。臨床控制：臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%；顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%且＜95%；有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%且＜70%；無效：臨床癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，證候積分減少＜30%。總有效率（%）＝（臨床控制例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。

1.7統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS18.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。計量資料符合正態(tài)分布者用±s表示，方差齊者采用配對t檢驗(yàn)。計數(shù)資料用非參數(shù)檢驗(yàn)。檢測水準(zhǔn)α雙側(cè)＝0.05。

2　結(jié)果

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2.1脫落情況

治療組脫落4例，其中1例患者無法耐受中藥制劑，3例患者服藥后出現(xiàn)輕度腹脹；對照組脫落3例，均為無法持續(xù)服藥治療。

2.22組治療前后頸動脈內(nèi)膜中層厚度及斑塊Crouse積分比較

2組治療前IMT及斑塊Crouse積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；2組治療后IMT及斑塊Crouse積分均低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療組治療后IMT及斑塊Crouse積分均低于對照組（P＜0.05）。結(jié)果見表1。

表1　2組頸動脈粥樣硬化斑塊患者治療前后IMT、斑塊Crouse積分比較（±s）

表1　2組頸動脈粥樣硬化斑塊患者治療前后IMT、斑塊Crouse積分比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05（下同）

組別 時間 例數(shù) IMT/mm Crouse積分治療組 治療前 53 1.25±0.13 4.54±1.26治療后 53 1.01±0.08*#2.90±0.71*#對照組 治療前 54 1.24±0.14 4.45±1.44治療后 54 1.10±0.13*3.53±0.85*

2.32組治療前后血脂比較

2組治療前HDL-C、LDL-C、TG及TC比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；2組治療后LDL-C及TC均低于治療前（P＜0.05），HDL-C高于治療前（P＜0.05）；治療組治療后LDL-C及TC均低于對照組（P＜0.05），HDL-C高于對照組（P＜0.05）。結(jié)果見表2。

表2　2組頸動脈粥樣硬化斑塊患者治療前后血脂比較（±s，mmol/L）

表2　2組頸動脈粥樣硬化斑塊患者治療前后血脂比較（±s，mmol/L）

組別時間例數(shù)HDL-C LDL-C TG TC治療組治療前531.70±0.31 3.59±1.95 1.72±0.744.80±1.22治療后531.84±0.29*#2.44±1.05*#2.01±0.693.92±0.98*#對照組治療前541.49±0.26 3.86±0.93 1.78±0.714.79±1.04治療后541.61±0.35*3.01±0.89*1.63±0.374.29±0.74*

2.42組治療前后中醫(yī)證候積分比較

2組治療前中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；2組治療后中醫(yī)證候積分均低于治療前（P＜0.05）；治療組治療后中醫(yī)證候積分低于對照組（P＜0.05）。結(jié)果見表3。

表3　2組頸動脈粥樣硬化斑塊患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（s，分）

表3　2組頸動脈粥樣硬化斑塊患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（s，分）

組別 例數(shù) 治療前 治療后治療組 53 26.16±7.58　9.62±4.89*#對照組 54 25.70±9.90 13.38±7.62*

2.52組療效比較

2組療效比較，經(jīng)非參數(shù)檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z＝19.088，P＜0.01）；治療組總有效率高于對照組（P＜0.05）。結(jié)果見表4。

表4　2組頸動脈粥樣硬化斑塊患者療效比較（例）

2.6安全性評價

治療組4例患者服藥后出現(xiàn)輕度腹脹、腹瀉等；對照組2例患者服藥后出現(xiàn)皮疹，3例患者輕度腹瀉。治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為7.55%，對照組為9.26%，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療前后血常規(guī)、尿常規(guī)和心電圖等改變無臨床意義。

3　討論

藥理學(xué)研究表明，單味中藥及其有效成分可通過多種途徑及環(huán)節(jié)降低血脂，已發(fā)現(xiàn)具有降血脂作用的中藥達(dá)幾十種[10]。這些藥物對抑制頸動脈粥樣硬化斑塊形成具有顯著作用。如黃芪有效成分可顯著降低小鼠TG及TC水平[11]，三七有效成分三七總皂苷對高脂血癥具有明顯的預(yù)防和治療作用[12]，川芎和丹參可通過降血脂、抗氧化、抑制血小板聚集、改善血液流變學(xué)等發(fā)揮其抗動脈粥樣硬化的作用[13]。

中醫(yī)學(xué)無“頸動脈粥樣硬化斑塊”病名，通過整理、歸納古代文獻(xiàn)及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究，本病源于膏、脂，其本為水谷精微之物，可化血輸布周身，為機(jī)體必需的營養(yǎng)物質(zhì)，但攝入過多或輸布、利用及排泄不當(dāng)，均可致血脂升高，病久沉積，膠著成塊。脾腎陽虛則水不生土，痰飲脂濁因寒而生，“久病入絡(luò)”，脈絡(luò)受損，血瘀、痰阻交互為病，最終積聚而致頸動脈硬化斑塊形成。因此，陽虛、血瘀及痰阻互為因果，貫穿本病始終。本研究處方由黃芪、制附片、川芎、丹參、三七、清半夏、石菖蒲及芥子等組成，針對陽虛、血瘀及痰阻，具有溫陽活血化痰的功效。

本研究對照組給予現(xiàn)代醫(yī)學(xué)常規(guī)治療方案即羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑（他汀類藥物）治療。結(jié)果顯示：治療后治療組IMT及斑塊Crouse積分均低于對照組；在改善血脂相關(guān)指標(biāo)方面，治療后治療組LDL-C及TC均低于對照組（P＜0.05），HDL-C高于對照組（P＜0.05）；同時，治療后治療組中醫(yī)證候積分低于對照組，治療組總有效率高于對照組。上述結(jié)果表明，溫陽活血化痰方一方面有助于改善實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，如降低頸動脈IMT及斑塊Crouse積分，降低LDL-C、TC及提高HDL-C；另一方面，有助于改善中醫(yī)證候。由此可見，溫陽活血化痰方聯(lián)合他汀類藥物治療，對改善患者癥狀、提高患者生存質(zhì)量及本病的預(yù)后均具有非常重要的作用。

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Clinical Study on Traditional Chinese Medicinal Herbs with the Efficacy of Warming Yang and Promoting Blood Circulation and Resolving Phlegm in Treatment of Carotid Atherosclerotic Plaque

CAO Chi-ying1, LI Xiang-shu2, WANG Zhi-gang2
(1. First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China; 2. Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400010, China)

Objective To observe the effects of traditional Chinese medicinal herbs with the efficacy of warming yang and promoting blood circulation and resolving phlegm on carotid artery intima media thickness (IMT), Crouse score and blood lipid in patients with carotid atherosclerotic plaque. Methods Toally 114 patients were randomly divided into the treatment group and the control group, with 57 cases in each group. The treatment group was given medicinal herbs with the efficacy of warming yang and promoting blood circulation and resolving phlegm combined with statin drugs, while the control group was given statin drugs only. Course of treatment was 12 weeks. Before treatment and after treatment, IMT and lipid indexes were detected, Crouse score was calculated, TCM syndrome scores were evaluated, and adverse reactions were observed. Results After treatment, IMT, Crouse score, total cholesterol and low density lipoprotein cholesterol in the treatment group decreased, and were lower than the control group (P＜0.05); high density lipoprotein cholesterol of the treatment group was higher than the control group (P＜0.05); TCM syndrome scores and total effective rate in the treatment group were better than those in the control group (P＜0.05). During the treatment, there were no significant adverse reactions were found in the two groups. Conclusion Traditional Chinese medicinal herbs with the efficacy of warming yang and promoting blood circulation and resolving phlegm combined with statin drugs have definite efficacy in the treatment of patients with carotid atherosclerosis plaque and has advantages in reducing IMT, Crouse scores and regulating blood fat.

traditional Chinese medicinal herbs with the efficacy of warming yang and promoting blood circulation and resolving phlegm; treatment based on syndrome differentiation; carotid atherosclerotic plaque

10.3969/j.issn.1005-5304.2016.12.006

R259.435

A

1005-5304(2016)12-0022-04

國家自然科學(xué)基金（81471713）

王志剛，E-mail：lixiangshuok@126.com

（2016-02-20）

（2016-03-11；編輯：陳靜）