肝臟的藥物性損傷臨床分析

蔡曉禎

摘 要 肝臟，是人體的主要解毒器官。因此，毒物(包括使用不當(dāng)?shù)乃幬?侵犯人體時，肝臟首當(dāng)其沖。若這種侵犯力超過肝臟的解毒力，肝臟則發(fā)生病理改變。臨床上，人們大多重視肝病的藥物治療，而容易忽視亂吃藥物造成的藥源性肝損害。近些年來，藥物性肝損傷的發(fā)生率在不斷增高。筆者在工作實踐中總結(jié)了國內(nèi)外有關(guān)藥物性肝損傷的報告情況,對其發(fā)生規(guī)律進(jìn)行了總結(jié)和歸納，以供讀者借鑒和參考。

關(guān)鍵詞：肝臟 中毒性損傷 變態(tài)反應(yīng)性損傷 治療 預(yù)防

一、藥物性肝損傷現(xiàn)狀

1、西藥藥物性肝損傷的常見類別及比率抗生素34.5%，抗腫瘤藥14.9%，抗結(jié)核藥12.4%，心血管藥9.85%，鎮(zhèn)靜及抗精神病藥9.19%，激素類藥7.83%，消化系統(tǒng)藥2.87%，影響代謝藥2.12%，其他6%。

2、中草藥引起的肝損傷中草藥, 在我國已有幾千年的應(yīng)用歷史。人們普遍認(rèn)為中草藥不良反應(yīng)小, 而忽略了它的潛在毒性。約有100多種中草藥和30余種中成藥可引起肝損害。應(yīng)該肯定, 中藥在防病治病、抗衰老及滋補(bǔ)、美容、保健、減肥等方面起了重要的作用。但中藥引起的肝臟損害的報道, 也在越來越多。在一篇有595件藥物性肝損害的文章中, 由中草藥、中成藥所造成的占35.4%; 另有82件藥物性肝損害的報道, 其中25 例是由服用減肥、美容、保健食品所致, 占30.5%。其相對于西藥來說,中草藥歷史悠久,對許多疾病臨床療效較好,深受社會認(rèn)可。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計,世界上約有65% ~80%的人服用草藥,可見植物藥市場之大。然而,伴隨著新制劑技術(shù)的應(yīng)用,中草藥及其制劑的質(zhì)量問題浮出水面,其安全性引起國內(nèi)外的廣泛關(guān)注。

3、治療肝病的藥物也可引起肝損傷許多治療肝病的藥物也可引起肝損傷。眾所周知,治療病毒性肝炎的抗病毒藥物(如干擾素)和免疫調(diào)節(jié)劑可引起肝損傷。另外,近年來發(fā)現(xiàn),一些保肝藥物、降酶藥物和治療肝病的中草藥也可引起肝損傷。例如聯(lián)苯雙酯,過去多用聯(lián)苯雙酯治療藥物性肝損傷,近年發(fā)現(xiàn),聯(lián)苯雙酯僅能夠降低ALT,而不能使原有肝損傷的病理改變得到改善,反而可加重肝損傷,引起AST升高及黃疸。還有治療肝炎常用的小柴胡湯中的柴胡, Itoh等報道40例服用小柴胡湯治療的患者, 9例在用藥過程中出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高及黃疸,肝活檢證實為急性肝損傷,停藥后恢復(fù)。其中4例再次用藥后,重現(xiàn)肝損傷,說明小柴胡湯確能誘發(fā)急性肝炎。作者認(rèn)為該方劑引起肝損傷的機(jī)理與柴胡或黃芩的原漿毒有關(guān)。

二、藥物性肝損傷的臨床診斷

我國常用的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括:①用藥后1~4周內(nèi)出現(xiàn)肝損傷(睪酮類、腎上腺皮質(zhì)激素

等除外);②初發(fā)癥狀可有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等過敏征象;③末梢血嗜酸性粒細(xì)胞超過6%;④有肝細(xì)胞損傷或肝內(nèi)淤膽的病理改變和臨床表現(xiàn);⑤藥物淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗或巨噬細(xì)胞移動抑制試驗陽性;⑥病毒性肝炎血清標(biāo)志物均為陰性;⑦有藥物性肝損傷史,再次應(yīng)用相同的藥物可誘發(fā)。目前,凡具備上述第①條再加上②~⑦條中任何兩條即可考慮藥物性肝損傷。盡管當(dāng)前DILI的研究有了許多進(jìn)展,但至今尚無一個很好的確診方法和非常規(guī)范可靠的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

三、藥物性肝損傷的發(fā)生機(jī)理

根據(jù)發(fā)病機(jī)理不同,藥源性肝病可分為中毒性肝損傷和變態(tài)反應(yīng)性肝損傷。中毒性肝損傷是藥物或其代謝產(chǎn)物直接損傷肝臟;變態(tài)反應(yīng)性肝損傷為藥物半抗原與肝細(xì)胞中的大分子物質(zhì)結(jié)合形成半抗原載體復(fù)合物而獲得抗原性,引起藥物變態(tài)反應(yīng),產(chǎn)生免疫性肝損傷。

1、中毒性的肝臟損傷。某些藥物在肝內(nèi)經(jīng)過細(xì)胞色素P450作用,代謝轉(zhuǎn)化為一些毒性產(chǎn)物,如自由基和氧基等,它們與蛋白質(zhì)、核酸和脂質(zhì)等分子結(jié)合,干擾細(xì)胞代謝,破壞膜的完整性和膜的Ca-ATP酶系,使細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境Ca2+的穩(wěn)態(tài)破壞,最終造成肝細(xì)胞死亡。藥物對肝臟的直接毒性往往與給藥劑量的有關(guān)。

2、變態(tài)反應(yīng)性的肝臟損傷。臨床上發(fā)生的藥源性肝損傷,大多為變態(tài)反應(yīng)性肝損傷,它與藥物的劑量無關(guān),主要受機(jī)體的致敏狀態(tài)、個體遺傳差異等影響。藥物半抗原與肝的特異蛋白質(zhì)結(jié)合成為抗原,肝的特異蛋白質(zhì)包括肝細(xì)胞的部分膜成分、肝細(xì)胞的微粒體成分或含有肝特異性抗原的可溶性成分。其肝的特異性抗原經(jīng)巨噬細(xì)胞加工后,

被免疫活性細(xì)胞識別,導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)。該反應(yīng)包括體液免疫和細(xì)胞免疫。

四、藥物性肝臟損傷治療及預(yù)防

1、停止使用致病的藥物一旦明確診斷應(yīng)立即停用有關(guān)的所有藥物。多數(shù)病人在停藥后較短時間內(nèi)能康復(fù),但也有一些藥物,如阿莫西林克拉維酸鉀、苯妥英等,停藥后幾周內(nèi)病情仍可能繼續(xù)加重并需要數(shù)月的時間才能康復(fù)。對于部分患者暫時不能停用某種必需的藥物時,要權(quán)衡利弊,是否危及生命而作選擇。視藥物進(jìn)入機(jī)體的方式、劑量、時間及速度,可進(jìn)行催吐、洗胃、導(dǎo)瀉、活性炭吸附、利尿等,必要時須進(jìn)行血液透析、血液灌流、血漿置換等。

2、進(jìn)行有針對性的及時治療.

促進(jìn)體內(nèi)藥物清除視藥物進(jìn)入機(jī)體的方式、劑量、時間及速度,可進(jìn)行催吐、洗胃、導(dǎo)瀉、活性炭吸附、利尿等。必要時需進(jìn)行血液透析、使水溶性強(qiáng)、分子量小、與血漿蛋白結(jié)合少和分布容量小的藥物能迅速彌散通過透析膜,如水楊酸類、巴比妥類、異煙肼等,但對氰化物則無效。一些血液透析不能清除的分子量大、脂溶性強(qiáng)、蛋白結(jié)合率較高的化合物,可以采用血液灌流來清除。對甲醇、乙醇,鎮(zhèn)靜、催眠和安定藥,抗生素,水楊酸類,異煙肼和茶堿等用血液灌流效果較好。當(dāng)服用過量的藥物,特別是與血漿蛋白質(zhì)結(jié)合率高(超過60%)的藥物時,很難用血液透析和灌流的方法清除,血漿置換可明顯降低血漿藥物濃度。

3、支持治療，臥床休息。給予高蛋白(無肝性腦病先兆時)、高糖、豐富維生素及低脂肪飲食,補(bǔ)充氨基酸、白蛋白、血漿或全血、維生素,維持水、電解質(zhì)平衡,以穩(wěn)定機(jī)體內(nèi)環(huán)境,促進(jìn)肝細(xì)胞再生。嚴(yán)密監(jiān)測肝功能,及早發(fā)現(xiàn)和治療感染、出血、肝性腦病、暴發(fā)性肝衰竭等并發(fā)癥。

4、腎上腺皮質(zhì)激素的應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素的應(yīng)用問題盡管腎上腺皮質(zhì)激素(激素)具有解毒、抗炎、利尿和抗過敏作用,但只有對于發(fā)病機(jī)制與超敏反應(yīng)有關(guān)的肝肉芽腫患者,才可考慮短程適量使用激素治療,能改善全身癥狀和肝功能、促進(jìn)肉芽腫消散。對于肝內(nèi)膽汁淤積,即使是免疫特異性的肝內(nèi)膽汁淤積,療效尚難肯定。對其他急、慢性DILI(包括肝衰竭)患者均不推薦應(yīng)用。

5、特效解毒藥 乙酰半胱氨酸是唯一有效的對乙酰氨基酚中毒解毒藥,服用對乙酰氨基酚后八小時內(nèi)接受乙酰半胱氨酸治療者效果最顯著。谷胱甘肽是體內(nèi)最主要的抗氧化劑,常用于抗腫瘤藥、抗結(jié)核藥、抗精神失常藥等引起的肝損傷的輔助治療。有報道表明煙堿和甲硫氨酸對于甲氨蝶呤所致肝損傷有潛在保護(hù)作用,但尚需更多的臨床驗證。

6、生物人工肝支持肝臟治療生物人工肝支持肝臟治療不僅可以部分彌補(bǔ)肝臟解毒功能,而且可產(chǎn)生包括凝血因子在內(nèi)的肝蛋白,甚至可提供部分代謝活性。對于藥物所致的急性、亞急性肝衰竭,雖然人工肝支持肝臟治療可以改善其臨床癥狀,但能否縮短該病的自然進(jìn)程,還需要多中心、大樣本的臨床試驗來證實。

7、肝移植DILI導(dǎo)致的肝衰竭可進(jìn)行肝移植,近10年來我國肝移植技術(shù)發(fā)展迅速,移植后1年生存率可達(dá)80%。其中成分活體部分肝移植取得了很好的臨床療效,同時也可緩解全肝供體緊缺的問題。

8、藥源性肝損傷的預(yù)防在于嚴(yán)格按照《藥典》規(guī)定的安全劑量用藥。過敏體質(zhì)者,妊娠婦女、老年人及兒童使用藥品,應(yīng)更加謹(jǐn)慎選擇藥物、劑量及給藥途徑。對肝腎功能不良人群,應(yīng)定期密切監(jiān)測肝功能,發(fā)現(xiàn)后及時處理。這樣才可以未雨綢繆,降低藥源性肝損傷的發(fā)生率。

參 考 文 獻(xiàn)

1、陳成偉主編?藥物與中毒性肝病〔M〕?上海:上?？茖W(xué)技術(shù)出版社, 2007年版, 1374頁。

2、唐鏡凌,吳蓬?近20年國內(nèi)中藥不良反應(yīng)報道分析〔J〕?華西醫(yī)學(xué)雜志, 2006年版, 377頁。

3、楊冰華,張鐵停,張春艷?藥物性肝損傷〔J〕?臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志, 2007年版,622頁。