腫瘤放射治療研究新進(jìn)展

于金明， 謝 鵬

放射治療是腫瘤治療最主要的手段之一，在腫瘤的綜合治療中占有舉足輕重的地位。在過去的幾十年中，影像學(xué)、物理學(xué)及計算機(jī)技術(shù)的進(jìn)步都極大地促進(jìn)了放射治療的飛速發(fā)展。目前，以精確定位、精確計劃、精確治療為核心的精確放療(precision radiotherapy, PT)技術(shù)已經(jīng)打破了傳統(tǒng)的經(jīng)驗式的常規(guī)治療模式，成為一種新的“常規(guī)”放療，從而促使放射治療進(jìn)入精確放療的時代。

1 三維適形放射治療和調(diào)強(qiáng)放射治療

三維適形放射治療(three dimensional-conformal radiotherapy, 3D-CRT)是一種能夠使高劑量區(qū)的劑量分布在三維方向上與靶區(qū)的實際形狀相一致的治療技術(shù)，是提高治療增益比的有效物理措施[1]。適形放療最早由Takahashi于20世紀(jì)50年代初期提出，也有人稱為原體照射。與常規(guī)的體外放療相比，它具有下列優(yōu)點：(1)最大限度地減少對腫瘤周圍正常組織和器官的照射；(2)可明顯提高對靶區(qū)的照射劑量；(3)可降低正常組織的近期或遠(yuǎn)期并發(fā)癥。目前實施的主要方法有固定野照射法、同步檔塊法、循跡掃描法和多葉準(zhǔn)直器法。

三維適形調(diào)強(qiáng)放療包括兩項要求：(1)高劑量區(qū)分布的形狀在三維空間方向上與靶區(qū)(包括實體腫瘤和亞臨床病灶)的形狀一致；(2)靶區(qū)內(nèi)各點的劑量可按要求的方式進(jìn)行調(diào)整，使靶區(qū)內(nèi)的劑量分布符合預(yù)定的要求。滿足第一個要求稱為三維適形放療(3D-CRT)，同時滿足兩個要求稱為三維適形調(diào)強(qiáng)放射治療，簡稱調(diào)強(qiáng)放療(intensity-modulated radiotherapy, IMRT)。所謂調(diào)強(qiáng)，就是將加速器均勻輸出劑量率的射野按預(yù)定的靶區(qū)劑量分布的要求變成不均勻輸出的射野的過程；實現(xiàn)這個過程的裝置稱為調(diào)強(qiáng)器或調(diào)強(qiáng)方式[2]。目前，IMRT的實現(xiàn)方式包括：(1)二維物理補(bǔ)償器；(2)多葉準(zhǔn)直器靜態(tài)調(diào)強(qiáng)；(3)多葉準(zhǔn)直器動態(tài)調(diào)強(qiáng)；(4)斷層治療技術(shù)；(5)電磁掃描調(diào)強(qiáng)；(6)二維調(diào)強(qiáng)準(zhǔn)直器；(7)獨立準(zhǔn)直器的靜態(tài)調(diào)強(qiáng)。與3D-CRT相比，IMRT有許多優(yōu)勢：首先，它能夠優(yōu)化配置照射野內(nèi)各線束的權(quán)重，實現(xiàn)腫瘤放射治療中劑量分布的更合理和優(yōu)化，使計劃靶區(qū)(planning target volume, PTV)內(nèi)的劑量分布更均勻，且與靶區(qū)表面的劑量一致，同時還可以在PTV邊緣形成非常陡的劑量梯度。其次，IMRT的潛在效率更高，對照射野方向要求不高，無需其它的照射野形狀修飾裝置。第三，IMRT可在一個計劃里同時實現(xiàn)多個劑量水平，滿足不同靶區(qū)對放射治療劑量的要求，更符合腫瘤的放射生物學(xué)原則。

立體定向放療技術(shù)是利用立體定向的原理，將多束射線經(jīng)過限束后，聚集于空間的某一區(qū)域，然后將病灶置于該區(qū)域進(jìn)行照射的一種方法。它是IMRT 的一種特殊形式，可分為立體定向放射外科(stereotactic radiosurgery, SRS)和立體定向放射治療(stereotactic radiotherapy, SRT)。

目前，3D-CRT和IMRT已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床工作。值得提出的是，適形和調(diào)強(qiáng)放射治療都屬于精確放射治療的范疇，所以治療前的準(zhǔn)確定位和每次治療時體位的精確重復(fù)是實施適形調(diào)強(qiáng)放射治療的基礎(chǔ)。

2 圖像引導(dǎo)放射治療

圖像引導(dǎo)放射治療(imaging-guided radiotherapy, IGRT)是繼3D-CRT和IMRT之后又一新型放療技術(shù)，它將放射治療機(jī)與影像設(shè)備相結(jié)合，在分次治療擺位時和治療中采集圖像和其他信號，利用這些圖像和信號引導(dǎo)當(dāng)次治療和后續(xù)分次治療[3]。它能夠減少放療間靶區(qū)位移誤差和擺位誤差，監(jiān)測和校正放療時腫瘤和正常組織運(yùn)動引起的誤差，使照射野緊緊“追隨”靶區(qū)，在3D-CRT和IMRT的基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高了射線施照的精確性，達(dá)到最大程度殺滅腫瘤和保護(hù)正常組織器官的目的。

IGRT主要通過以下幾種方式實現(xiàn)：

2.1 在線(on-line)校位 在每個分次治療過程中，擺位后采集患者二維或三維圖像，通過與參考圖像比較，確定擺位誤差和射野位置誤差，予以實時校正，然后實施照射。近年來，校位技術(shù)不斷發(fā)展，射線探測裝置從膠片到電子射野影像系統(tǒng)(electronic portal imaging device，EPID)和錐形束CT (cone beam computed tomography, CBCT)，提高了驗證的自動化程度，縮短了在線校位造成的附加治療時間。校位圖像從二維發(fā)展到三維，在提高校正精度的同時也保證了治療的精度[4]。

2.2 自適應(yīng)放療(adaptive radiotherapy, ART) ART是一種離線(off-line)校位，自療程開始每個分次治療時進(jìn)行攝片獲取患者二維或三維圖像，用離線方式測量每次擺位誤差；并通過計劃系統(tǒng)研究計劃靶區(qū)，根據(jù)最初若干次的測量結(jié)果預(yù)測整個療程的擺位誤差，然后據(jù)此調(diào)整計劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)和臨床靶區(qū)(clinical target volume, CTV)的間距，確定最終的治療計劃，并實施后續(xù)分次治療。近年來，自適應(yīng)放療技術(shù)得到了進(jìn)一步的發(fā)展，如根據(jù)患者每個分次實際照射劑量累積情況，調(diào)整后續(xù)分次照射劑量，或者根據(jù)療程中腫瘤對治療的響應(yīng)情況，調(diào)整靶區(qū)和(或)處方劑量[5-6]。

2.3 呼吸門控(respiratory gating, RG)技術(shù) 呼吸門控技術(shù)是指在治療過程中，采用某種方法監(jiān)測患者呼吸，在特定呼吸時相觸發(fā)射線束照射。它可以縮短CTV到內(nèi)靶區(qū)(internal target volume, ITV)的邊界，減少腫瘤周圍正常組織的受照體積和受照劑量。但此類技術(shù)并不能完全消除放療中的各種器官運(yùn)動，對于放療間靶區(qū)體積和空間位置變化的檢測與控制更是無能為力，對于呼吸功能差的患者也無法應(yīng)用。而四維放療技術(shù)和實時跟蹤技術(shù)可能是更為有效的處理方式。

2.4 四維放療(four dimensional radiotherapy, 4D-RT) 隨著CBCT與數(shù)字化醫(yī)用直線加速器的成功結(jié)合，在三維照射技術(shù)的基礎(chǔ)上加入時間變量因素而成為四維放射治療，它是在影像定位、計劃設(shè)計和治療實施階段均明確考慮解剖結(jié)構(gòu)隨時間變化的一種放療技術(shù)。

利用四維CT掃描截取患者在某一時段內(nèi)不同時刻的CT掃描序列，按相位重建圖像，得到該時段內(nèi)腫瘤和重要器官的三維圖像隨時間變化的序列。在某一時相的三維圖像上勾畫靶區(qū)，并將其映射到其他時相的三維圖像上，進(jìn)行放療計劃設(shè)計。治療時再應(yīng)用CBCT獲得的腫瘤或重要器官的三維圖像與四維CT序列的三維圖像比較后的結(jié)果，控制加速器進(jìn)行實時照射，完成4D-RT[7]。

2.5 實時跟蹤技術(shù) 治療時靶區(qū)及周圍器官的運(yùn)動不可能與定位時完全相同。所以，要想真正地完成靶區(qū)的不間斷照射，只能采用實時跟蹤技術(shù)。它要求實時調(diào)整射線束或調(diào)整患者體位，以保證射線束與運(yùn)動靶區(qū)相對不變的空間位置。實時跟蹤技術(shù)可實時探測、實時跟蹤各種原因引起的靶區(qū)運(yùn)動，它代表了圖像引導(dǎo)放射治療(image guide radiation therapy, IGRT)的理想境界。

3 生物靶區(qū)和生物適形調(diào)強(qiáng)放射治療

目前的精確放射治療使靶區(qū)物理劑量適形達(dá)到了相當(dāng)理想的程度，但靶區(qū)內(nèi)腫瘤細(xì)胞的分布是不均勻的，血運(yùn)和細(xì)胞異質(zhì)性的差異導(dǎo)致靶區(qū)放射敏感性的不同，如果給整個靶區(qū)均勻劑量照射，勢必有部分腫瘤細(xì)胞因劑量不足而存活下來，成為復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的根源。目前用解剖影像勾畫靶區(qū)無法區(qū)分腫瘤內(nèi)組織的放射敏感性差異，而功能影像可以無創(chuàng)地動態(tài)顯示腫瘤組織的生物學(xué)信息，在解剖靶區(qū)的基礎(chǔ)上構(gòu)建生物靶區(qū)(biological target volume, BTV)，使靶區(qū)勾畫更加準(zhǔn)確。其快速發(fā)展直接導(dǎo)致了BTV及生物適形調(diào)強(qiáng)放療(biological intensity-modulated radiotherapy, BIMRT)等概念的產(chǎn)生。

BTV可定義為由一系列腫瘤生物學(xué)因素決定的治療靶區(qū)內(nèi)放射敏感性不同的區(qū)域。這些因素包括乏氧及血供、細(xì)胞增殖、凋亡、周期調(diào)控、癌基因和抑癌基因改變、侵襲及轉(zhuǎn)移特性等[8]。BIMRT則是指利用先進(jìn)的IMRT技術(shù)，對不同的BTV給予不同劑量的照射，得以最大程度地殺滅腫瘤和最大限度地保護(hù)敏感組織。我們最新的研究初步證實了其可行性和廣闊的發(fā)展空間。

3.1 代謝顯像18F-FDG作為PET-CT的糖代謝示蹤劑，可以反映葡萄糖在腫瘤細(xì)胞中的代謝狀況，可以較敏感地顯示原發(fā)腫瘤、區(qū)域轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶的分布，這不但可使手術(shù)或放射治療的根本目的發(fā)生變化，而且將使治療計劃如靶區(qū)位置、大小以及劑量分布的限制條件等發(fā)生變化[8]。目前已經(jīng)應(yīng)用于臨床的腫瘤診斷和放療靶區(qū)勾畫。

3.2 增殖顯像 FDG作為腫瘤代謝顯像劑已得到廣泛的認(rèn)可和應(yīng)用，但其診斷腫瘤的特異性存在一定不足，會產(chǎn)生部分假陽性結(jié)果。FLT是胸腺嘧啶的類似物，能反映細(xì)胞DNA合成，可直接反映細(xì)胞分裂增殖狀況[9]，彌補(bǔ)FDG在診斷特異性方面的不足。更好地指導(dǎo)BTV的勾畫，進(jìn)一步優(yōu)化靶區(qū)的劑量分布。

3.3 乏氧顯像 乏氧細(xì)胞的放療抵抗是放療失敗和局部復(fù)發(fā)的一個主要因素。而乏氧顯像能夠在解剖靶區(qū)的基礎(chǔ)上構(gòu)建乏氧亞靶區(qū)(hypoxic sub-volume, HSV)，從而可以針對腫瘤內(nèi)乏氧區(qū)域和程度的不同制定個體化方案，更好地引導(dǎo)放射治療。目前的乏氧顯像劑有18F-FMISO、99Tcm-HL9l、18F-FAZA、62Cu-ATSM等[10-11]。

我院進(jìn)行的動物實驗和人體實驗表明了18F-FETNIM顯示腫瘤組織乏氧的重要價值[12-13]，而Saito等[14]的研究表明18F-FLT可以較好的顯示腫瘤組織的增殖情況。乏氧顯像和增殖顯像在18F-FDG代謝顯像的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步實現(xiàn)了BIMRT，或稱生物靶向放療，目前我院正在進(jìn)行18F-FETNIM PET-CT乏氧顯像和18F-FLT PET-CT增殖顯像引導(dǎo)調(diào)強(qiáng)放射治療的臨床研究。

4 展望

3D-CRT和IMRT的發(fā)展使放射治療劑量分布的物理適形達(dá)到了相當(dāng)理想的程度，生物功能影像則開創(chuàng)了一個生物適形的新時代，而將解剖影像與功能影像相結(jié)合的多影像、多學(xué)科結(jié)合引導(dǎo)放射治療使我們既能進(jìn)行準(zhǔn)確的靶區(qū)勾畫，又能進(jìn)行精確的射線施照，真正地實現(xiàn)精確放療，有力地推動放射治療的發(fā)展。這將是今后腫瘤放射治療的發(fā)展主流。

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