去分化軟骨肉瘤的研究現(xiàn)狀

林金容 張為民

綜述

去分化軟骨肉瘤的研究現(xiàn)狀

林金容 張為民

原發(fā)性軟骨肉瘤（primary chondrosarcoma，CHS）是起源于原始的具有多分化潛能的間質(zhì)細(xì)胞的一種低度惡性腫瘤[1-3]，占全部惡性腫瘤的0.2%，發(fā)病率僅次于骨肉瘤，位居原發(fā)性骨惡性腫瘤的第二位。軟骨肉瘤分為普通型軟骨肉瘤（分化型軟骨肉瘤）和特殊類型軟骨肉瘤。特殊類型軟骨肉瘤包括粘液樣軟骨肉瘤、透明細(xì)胞型軟骨肉瘤、間充質(zhì)軟骨肉瘤和去分化軟骨肉瘤（dedifferentiated chondrosarcoma）[4]。去分化軟骨肉瘤也叫梭形細(xì)胞軟骨肉瘤，占全部原發(fā)性骨惡性腫瘤的1%～2%[2]，占軟骨肉瘤的10%～11%[3]，是1971年由Dahlin和Beabaut首先提出并命名的[5]，除了含有高分化軟骨肉瘤或交界軟骨病損，還含有一種或多種高度惡性（Ⅲ～Ⅳ級(jí)）的其它腫瘤成分，如纖維肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、骨肉瘤、平滑肌肉瘤、未分化肉瘤及/或橫紋肌肉瘤等[1,2]等。對(duì)于該病，絕大多數(shù)為個(gè)案報(bào)道，對(duì)該病的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征、治療方法以及預(yù)后的看法仍然不完全一致，現(xiàn)綜述如下。

1 臨床表現(xiàn)

去分化軟骨肉瘤的主要臨床表現(xiàn)為局部疼痛和軟組織腫塊，或者既往無(wú)痛性腫塊突然變大和疼痛，或者在軟骨肉瘤多次術(shù)后復(fù)發(fā)基礎(chǔ)上腫塊突然增大。主要臨床特點(diǎn)為生長(zhǎng)迅速、骨破壞嚴(yán)重、病理性骨折、早期容易發(fā)生轉(zhuǎn)移等。好發(fā)于股骨上端、肱骨、脛骨、肋骨、骨盆和肩胛骨等部位[1,2]，其它如咽部、手足部小骨等部位報(bào)道罕見(jiàn)。確診時(shí)1/5病人出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，主要轉(zhuǎn)移部位為肺、皮膚、腎上腺、心包、腦、腸等。發(fā)病年齡9～92.9歲，多見(jiàn)于40～66歲，男性略高于女性。出現(xiàn)癥狀至就診時(shí)間為1周至8年（平均59周），診斷后癥狀持續(xù)時(shí)間與生存期關(guān)系不大。

2 影像學(xué)表現(xiàn)

準(zhǔn)確診斷是影響生存率的最重要因素，影像學(xué)檢查是重要的診斷依據(jù)之一。目前常用的影像學(xué)檢查包括X線平片、CT和MRI。去分化軟骨肉瘤除了具有軟骨肉瘤的影像學(xué)特點(diǎn)外，主要表現(xiàn)為骨膜反應(yīng)、骨皮質(zhì)破壞、病理性骨折、骨內(nèi)基質(zhì)鈣化、特征性巨大軟組織腫塊及雙相腫瘤（Bimorphism）等［6］，其中最具特征性的影像學(xué)改變?yōu)殡p相腫瘤，是指軟骨樣腫瘤周圍出現(xiàn)明顯不同區(qū)域，如腫瘤鈣化、巨大非鈣化軟組織腫塊、不同形式鈣化或者混合表現(xiàn)，中間可見(jiàn)明顯的不透亮區(qū)域。

2.1 X線表現(xiàn)

Littrell等[6]報(bào)道174例初治去分化軟骨肉瘤患者的主要影像學(xué)特征為惡性和侵襲性表現(xiàn)，大部分（61%）表現(xiàn)為溶骨性改變伴骨膜破壞。確診時(shí)腫瘤長(zhǎng)度為4～23 cm（平均10.1 cm），腫瘤中的軟骨成分幾乎都是低分化軟骨肉瘤，去分化成分通常是高分化肉瘤（Ⅲ～Ⅳ級(jí)），其中70%為骨肉瘤。類骨樣腫瘤中，最常見(jiàn)亞型為纖維母細(xì)胞骨肉瘤和骨母細(xì)胞骨肉瘤。纖維肉瘤占24%，惡性纖維組織細(xì)胞瘤占4%。X線平片檢查162例，主要為軟骨肉瘤的一些特征性改變：骨皮質(zhì)增厚占32%，骨內(nèi)膜扇貝形改變占67%，骨膜增生（常常是良性的伴單一或單層新骨沉積）占42%左右，明顯病理性骨折占35%，惡性表現(xiàn)如篩孔樣或多層新骨沉積占6%。去分化軟骨肉瘤的特征性改變還包括骨內(nèi)點(diǎn)狀鈣化（77%），顯示雙相特征（35.2%），在軟骨樣腫瘤中出現(xiàn)明顯透明區(qū)域（82%）以及可見(jiàn)軟組織腫塊（僅25%）。不常見(jiàn)的雙相特征包括巨大無(wú)鈣化軟組織影7例（12%）和高密度形態(tài)不定的骨樣基質(zhì)7例（12%），后者提示骨肉瘤毗鄰軟骨腫瘤。張守成等[7]報(bào)道去分化軟骨肉瘤的X線平片表現(xiàn)為分葉狀鈣化病灶，呈緩慢生長(zhǎng)（為軟骨成分特點(diǎn)），去分化部分還可見(jiàn)巨大的低密度軟組織影。當(dāng)纖維成分位于骨內(nèi)時(shí)，可見(jiàn)穿透樣邊界表現(xiàn)。謝元忠等[8]報(bào)道13例X線平片表現(xiàn)：骨化8例，骨膜反應(yīng)11例，軟組織腫塊12例，鈣化10例，其中8例位于病灶中央部位。Mitchell等[9]報(bào)道18例X線平片表現(xiàn)：溶骨性改變83%，雙相改變72%，骨皮質(zhì)穿孔55%，骨膨脹27%，病理性骨折22%，軟組織腫塊50%，動(dòng)態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)腫塊迅速增大6例?？傊シ只浌侨饬龀司哂械湫蛙浌侨饬龅挠跋駥W(xué)表現(xiàn)之外，同時(shí)還具備成骨、骨皮質(zhì)破壞、伴有骨膜反應(yīng)及軟組織腫塊巨大等特點(diǎn)。

2.2 CT

CT在顯示腫瘤的形態(tài)與范圍方面明顯優(yōu)于X線平片，能夠清楚地顯示病灶內(nèi)的鈣化情況，尤其對(duì)于小的鈣化灶或X線平片顯示不清楚的鈣化灶；CT對(duì)于軟組織腫塊的顯示也明顯優(yōu)于普通X線平片，而軟組織密度不均勻正是惡性腫瘤的特征性改變。CT主要表現(xiàn)為：(1)破壞性骨病變，可見(jiàn)腫瘤突破骨皮質(zhì)進(jìn)入軟組織；(2)軟組織腫塊：惡性程度越低，腫塊內(nèi)部越不均勻，邊界也越不清楚；(3)鈣化：軟骨成分中絮狀鈣化與纖維成分中低密度分葉組織相混雜。分化越好，鈣化越多，呈環(huán)形或弧線狀鈣化；分化越差，鈣化越少，不定形，有時(shí)僅勉強(qiáng)可見(jiàn)，有時(shí)呈斑片狀、塊狀或扇貝形。Littrell等[6]報(bào)道的174例去分化軟骨肉瘤患者中，63例進(jìn)行CT檢查，81%可見(jiàn)巨大軟組織腫塊，腫塊內(nèi)沒(méi)有明顯鈣化，X線平片陰性時(shí)，71%可見(jiàn)軟組織腫塊。48%的病例顯示雙相特征，90%骨皮質(zhì)破壞，27%可見(jiàn)明顯病理性骨折，82%可見(jiàn)骨內(nèi)點(diǎn)狀鈣化。96例在CT及/或MRI可見(jiàn)溶骨性改變伴骨膜破壞。X線平片沒(méi)有顯示軟骨時(shí)，CT檢查60%發(fā)現(xiàn)軟骨樣基質(zhì)。Mitchell等[9]報(bào)道13例CT或MRI檢查中，有2例X線平片沒(méi)有發(fā)現(xiàn)腫塊而CT或MRI檢測(cè)到腫塊，提示CT及MRI能夠更加清楚地顯示腫塊。為了進(jìn)一步提高術(shù)前診斷的準(zhǔn)確性，有人認(rèn)為CT引導(dǎo)下穿刺可以提高診斷準(zhǔn)確率。Faquin等[10]報(bào)道1例甲狀腺軟骨肉瘤術(shù)后9年復(fù)發(fā)，CT發(fā)現(xiàn)左側(cè)甲狀軟骨處4.5 cm軟骨病損伴軟組織腫塊。予以CT引導(dǎo)下穿刺腫瘤，確診為去分化軟骨肉瘤，去分化成分為惡性纖維組織細(xì)胞瘤。提示對(duì)于可疑病歷行CT引導(dǎo)下選擇性穿刺在一定程度上有助于提高診斷率。

2.3 MRI

去分化軟骨肉瘤的典型MRI表現(xiàn)為軟骨成分呈低信號(hào)，纖維成分呈高信號(hào)。Littrell等[6]報(bào)道51例去分化軟骨肉瘤的MRI表現(xiàn)：80%的病例可見(jiàn)軟組織腫塊，其中腫塊內(nèi)鈣化占72%，單純軟骨樣腫塊占6%，單純骨樣腫塊占2%。84%的病例可見(jiàn)骨質(zhì)破壞，骨內(nèi)基質(zhì)軟骨樣鈣化占65%，無(wú)鈣化占35%，雙相表現(xiàn)17例（33%），其中71%顯示巨大非鈣化軟組織腫塊，41%顯示沒(méi)有明顯鈣化區(qū)，伴或不伴軟組織腫塊。MRI只有10%可見(jiàn)明顯病理性骨折；X線平片陰性時(shí)，MRI示74%的病例有軟組織腫塊。66%的病例MRI提示軟骨樣基質(zhì)鈣化。X線平片沒(méi)有顯示軟骨時(shí)，55%的病例在MRI檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)軟骨樣基質(zhì)。22例同時(shí)進(jìn)行CT和MRI檢查，2例CT未見(jiàn)軟組織腫塊而MRI顯示軟組織腫塊，提示MRI對(duì)腫塊的檢測(cè)率更高。在X線平片沒(méi)有觀察到雙相特征的病例中，CT或MRI可見(jiàn)34%的病例具有雙相特征，表明CT或MRI對(duì)于去分化軟骨肉瘤的診斷具有明顯的優(yōu)勢(shì)。

3 治療

3.1手術(shù)

早期診斷和及時(shí)治療是提高去分化軟骨肉瘤療效、延長(zhǎng)患者生命的關(guān)鍵。手術(shù)是延長(zhǎng)去分化軟骨肉瘤患者生命唯一可能的手段，究竟采取哪種手術(shù)方式效果更好，目前仍然沒(méi)有定論，但是切緣干凈是手術(shù)的基本原則。手術(shù)分為根治性手術(shù)、腫瘤廣泛切除術(shù)、腫瘤邊緣切除術(shù)、保肢并重建術(shù)、截肢術(shù)、腫瘤刮除術(shù)等。手術(shù)后平均局部復(fù)發(fā)率超過(guò)50%，根治性切除術(shù)后局部復(fù)發(fā)率降低，Mitchell等[9]報(bào)道22例去分化軟骨肉瘤，手術(shù)18例，未手術(shù)4例。手術(shù)患者根據(jù)術(shù)前診斷分為3組：第一組：術(shù)前影像學(xué)及細(xì)針穿刺活檢確診6例，細(xì)針穿刺活檢是術(shù)前唯一的手術(shù)。第二組：術(shù)前診斷不明確5例，均行腫瘤根治性手術(shù)。第三組：行腫瘤病灶切除術(shù)或病理性骨折病灶切除術(shù)后確診7例，這些手術(shù)可能導(dǎo)致腫瘤播散。至總結(jié)時(shí)，第一組中4例無(wú)瘤生存，2年生存率83%，5年生存率56%；第二組所有病人均在診斷后1年內(nèi)復(fù)發(fā)死亡；第三組預(yù)后更差，6例均在37周內(nèi)死亡，包括2例沒(méi)有進(jìn)一步行腫瘤切除者。18例患者中術(shù)前確診病例2年生存率為63%，而術(shù)前診斷不明確者2年生存率只有7%，因此術(shù)前明確診斷對(duì)于治療選擇具有重要意義，也是影響生存率的最主要因素。Dickey等[11]報(bào)道39例去分化軟骨肉瘤的手術(shù)效果，其手術(shù)方式為：保肢前提下腫瘤擴(kuò)大切除術(shù)21例（54%），其中腫瘤廣泛切除16例（76%）、邊緣性切除2例（10%）、病灶切除3例（14%）；在必須截肢的18例患者中，根治性手術(shù)切緣15例（83%），廣泛切除術(shù)切緣3例。結(jié)果顯示，截肢術(shù)與保肢術(shù)患者兩組之間無(wú)瘤生存率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.42）。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是去分化軟骨肉瘤治療失敗和死亡的主要原因，發(fā)展有效的輔助治療方案以控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是提高療效和延長(zhǎng)生存期的主要手段。

3.2新輔助化療（術(shù)前誘導(dǎo)化療）

新輔助化療對(duì)去分化軟骨肉瘤的作用仍十分不清楚。Mitchell等[9]報(bào)道22例患者中新輔助化療5例。其中阿霉素+順鉑4例，阿霉素+長(zhǎng)春新堿1例（年齡較大），進(jìn)行新輔助化療的患者5年生存率達(dá)36%，只有1例術(shù)后病理提示腫瘤壞死率＞90%；6例單純手術(shù)切除患者中無(wú)1例生存期超過(guò)1年，平均生存時(shí)間7個(gè)月，兩組生存期比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示新輔助化療可以延長(zhǎng)去分化軟骨肉瘤生存期，因此推薦做為一種常規(guī)的治療手段，但是由于例數(shù)有限，需要進(jìn)一步擴(kuò)大病例。也有人提出不同意見(jiàn)。Dickey等[11]對(duì)42例去分化軟骨肉瘤患者進(jìn)行治療，晚期未手術(shù)3例，予以姑息治療（1例單純化療、1例單純放療、1例放療聯(lián)合化療），效果與手術(shù)相當(dāng)。手術(shù)切除39例，單純手術(shù)15例（38%），手術(shù)+化療22例（56%），手術(shù)+放療1例（2.5%），手術(shù)+化療+放療1例（2.5%）。新輔助治療27例，其中單獨(dú)化療23例，單純放療2例、聯(lián)合放化療2例。結(jié)果提示新輔助化療不能延長(zhǎng)生存期。

3.3輔助化療

軟骨肉瘤是一種對(duì)化療先天性耐藥的惡性腫瘤，化療療效很差，有人認(rèn)為與去分化成分有關(guān)，亦有學(xué)者報(bào)道其與P蛋白表達(dá)關(guān)系密切[12]。雖然近年來(lái)一些輔助化療的臨床結(jié)果令人鼓舞，但是多數(shù)學(xué)者認(rèn)為化療對(duì)去分化軟骨肉瘤療效有限，至今沒(méi)有任何統(tǒng)計(jì)學(xué)證據(jù)表明術(shù)后輔助化療可以提高生存率，因此應(yīng)該根據(jù)實(shí)際情況決定是否化療。Mitchell等[9]報(bào)道術(shù)后輔助化療6例，生存時(shí)間26～390周（平均50周）；單純手術(shù)6例，生存時(shí)間4～37周（中位生存時(shí)間26周），提示輔助化療可以明顯延長(zhǎng)生存期。但是也有人提出相反意見(jiàn)Dickey等[11]報(bào)道單純手術(shù)5年生存率為11.8%，中位生存時(shí)間6.4個(gè)月，手術(shù)+化療5年生存率為4%，中位生存時(shí)間8.4個(gè)月（P=0.69）。Patel等[13]應(yīng)用紫杉醇進(jìn)行治療軟骨肉瘤的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，其中2例軟骨肉瘤去分化，雖然耐受良好，但是均無(wú)效。杜光燁等[14]認(rèn)為即使行廣泛性切除，去分化軟骨肉瘤的局部復(fù)發(fā)率仍然較高，放療可以獲得短暫性緩解，但是化療無(wú)效，所以預(yù)后很差，主張一次性手術(shù)徹底切除。

4 生存期及預(yù)后

去分化軟骨肉瘤容易轉(zhuǎn)移到其它部位，如心、胸、腦、皮膚、腎上腺等部位，預(yù)后很差，主要與去分化成分有關(guān)。本病中位生存時(shí)間為5～18個(gè)月，2年總生存率不到20%。Johnson等[1]認(rèn)為，與普通軟骨肉瘤相比，含有骨肉瘤成分或惡性纖維組織細(xì)胞瘤樣等去分化成分，更容易轉(zhuǎn)移，預(yù)后更差；而含有纖維肉瘤成分的腫瘤預(yù)后相對(duì)較好。Doganavsargil等[15]報(bào)道5年無(wú)瘤生存率10%～13%，無(wú)瘤生存率與術(shù)后輔助化療、手術(shù)切緣、腫瘤大小、診斷分期、組織學(xué)亞型（即去分化成分）、保肢或截肢無(wú)關(guān)。Mitchell等[9]報(bào)道1年生存率為32%，2年生存率女性為57%，男性為13%（差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）；5年生存率18%，最長(zhǎng)無(wú)瘤生存時(shí)間390周。確診時(shí)年齡小于55歲組，2年和5年生存率分別為56%和28%。大于55歲組，12/13例1年內(nèi)死亡。Dickey等[11]報(bào)道5年生存率為7.1%，中位生存時(shí)間為7.5個(gè)月。無(wú)瘤生存率與化療（P= 0.54）、手術(shù)切緣（P=0.14）、組織學(xué)亞型（P=0.87）、腫瘤分期（P=0.43）、腫瘤大小（P=0.79）、截肢與否（P=0.42）關(guān)系不大。以上結(jié)果表明，局部復(fù)發(fā)和總生存期與手術(shù)切緣不足有關(guān)，與組織學(xué)亞型、腫瘤大小或化療無(wú)關(guān)。盡管診斷手段和輔助化療技術(shù)不斷進(jìn)展，去分化軟骨肉瘤的預(yù)后仍然很差。應(yīng)該探索新的化療試驗(yàn)用藥或方案。

1 Johnson S,Tetu B,Ayala AG,et al.Chondrosarcoma with additional mesenchymal component:dedifferentiated chondrosarcoma I.A clinicopathologic study of 26 cases[J].Cancer, 1986,58(2):278-286.

2 Staals EL,Bacchini P,Bertoni FD,et al.Dedifferentiated central chondrosarcoma[J].Cancer,2006,106(12):2682-2691.

3 Kalil RK,Inwards CY,Unni KK,et al.Dedifferentiated clear cell chondrosarcoma[J].Am J Surg Pathol, 2000,24(8): 1079-1086.

4 Eustace S,Baker N,Lan H,et al.MR imaging of dedifferentiated chondrosarcoma[J].Clin Imaging,1997,21(3):170-174.

5 Dahlin DC,BeaboutJW.Dedifferentiation oflow-grade chondrosarcomas[J].Cancer,1971,28(2):461-466.

6 Littrell LA,Wenger DE,Wold LE,et al.Radiographic,CT,andMR imaging features of dedifferentiated chondrosarcomas:a retrospective review of 174 de novo cases[J].Radiographics, 2004,24(5):1397-1409.

7張守成,高子芬.去分化軟骨肉瘤1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2005,21(22):2550-2551.

8謝元忠,李長(zhǎng)勤,孔慶奎,等.去分化軟骨肉瘤的影像分析[J].中華放射學(xué)雜志,2004,38:1151-1154.

9 Mitchell AD,Ayoub K,Mangham DC,et al.Experience in the treatment of dedifferentiated chondrosarcoma[J].J Bone Joint Surg Br,2000,82(1):55-61.

10 Faquin WC,Pilch BZ,Keel SB,et al.Fine-needle aspiration of dedifferentiated chondrosarcoma of the larynx[J].Diagn Cytopathol,2000,22(5):288-292.

11 Dickey ID,Rose PS,Fuchs B,et al.Dedifferentiated chondrosarcoma:the role of chemotherapy with updated outcomes[J]. J Bone Joint Surg Am,2004,86-A(11):2412-2418.

12 Terek RM,Schwartz GK,Devaney K,et al.Chemotherapy and P-glycoprotein expression in chondrosarcoma[J].J Orthop Res,1998,16(5):585-590.

13 Patel SR,Papadopoulos NE,Plager C,et al.Phase II study of paclitaxel in patients with previously treated osteosarcoma and its variants[J].Cancer,1996,78(4):741-744.

14杜光燁,李小強(qiáng),范宜娟,等.肋骨去分化軟骨肉瘤一例[J].中華病理學(xué)雜志,2008,37(12):856-857.

15 Doganavsargil B,Argin M,Sezak M,et al.Dedifferentiated chondrosarcoma of the thumb:a case report[J].Arch Orthop Trauma Surg,2009,129(2):161-166.

（本文編輯 陳娜）

R738.3

A

1674-666X(2009)01-0073-04

510010廣州，廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院腫瘤科

張為民，E-mail：wmzhang79@126.com