腫瘤治療有哪些新進展

目前，在一些發(fā)達(dá)國家，腫瘤患者的死亡率已經(jīng)有所下降。與此同時，腫瘤治療的方向正在從徹底殺滅癌細(xì)胞，向著既要提高療效，又要把藥物的副作用降至最低，從而提高患者生存質(zhì)量的方向悄然轉(zhuǎn)變。導(dǎo)致這一轉(zhuǎn)變的原因不僅是人們對腫瘤有了更深入的認(rèn)識，也得益于治療腫瘤新技術(shù)、新藥物、新方法的不斷涌現(xiàn)和應(yīng)用。那么，腫瘤在治療上主要有哪些新的進展呢？

一、分子靶向治療異軍突起

總的來說，分子靶向治療的出現(xiàn)與發(fā)展是腫瘤治療方向發(fā)生改變的主要原因。所謂分子靶向治療，是針對可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變的環(huán)節(jié)（如細(xì)胞傳導(dǎo)通路、原癌基因和抑癌基因、細(xì)胞因子及其受體、腫瘤血管形成和自殺基因等），從分子水平上來逆轉(zhuǎn)這種惡性的生物學(xué)行為，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長，甚至使其完全消退的一種全新的生物治療模式。上個世紀(jì)90年代以來，大量的分子靶向藥物不斷上市并在臨床實踐中取得了顯著的療效，這不僅證明了分子靶向治療理論的科學(xué)性和可行性，也為廣大腫瘤患者帶來了福音。與傳統(tǒng)的化療藥物相比，分子靶向藥物的優(yōu)勢主要表現(xiàn)在以下幾個方面：①它只針對腫瘤細(xì)胞發(fā)揮作用，故降低了藥物對人體正常細(xì)胞的殺傷力，同時也大大降低了患者的全身毒副反應(yīng)。②如果治療有效，患者可以長期使用該類藥物。③它尤其適用于難以耐受或抗拒放療、化療，以及失去手術(shù)機會的患者。

在臨床上，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用并獲得較好療效的分子靶向藥物主要包括：

1.易瑞莎（吉非替尼）：該藥是一種口服的表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，主要用于既往接受過鉑類和多西紫杉醇化療的患者，或者不適合化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的二線治療。但臨床應(yīng)用表明，該藥更適用于不吸煙的東方女性肺腺癌患者。易瑞莎的主要毒副作用是可使患者出現(xiàn)消化道反應(yīng)和痤瘡樣皮疹，但這些不適的癥狀均較易耐受。最新的研究證實，易瑞莎治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效與多西紫杉醇相似，但應(yīng)用易瑞莎的患者其腫瘤進展的風(fēng)險降低了，生活質(zhì)量更高了，藥物的毒性處理費用也降低了。此外，易瑞莎還可用于晚期非小細(xì)胞肺癌的維持治療和肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療，而且已取得了一定的療效。

2.特羅凱（厄洛替尼）：該藥也是一種口服的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，主要用于已嘗試過兩個或兩個以上化療方案失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌患者的三線治療。特羅凱最常見的副作用是可使患者出現(xiàn)皮疹和腹瀉。臨床研究證實，特羅凱有助于非小細(xì)胞肺癌患者延長生存期、改善生活質(zhì)量、控制病情進展，而且它還突破了易瑞莎對患者的性別、是否吸煙、病理類型等臨床特征方面的限制。特羅凱除了能用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性的非小細(xì)胞肺癌外，還可與吉西他濱聯(lián)用作為局部晚期、無法切除或轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一線治療藥物。

3.赫賽?。ㄇ字閱慰梗涸撍幨且环N針對c-erB-2原癌基因產(chǎn)物的人鼠嵌合單克隆抗體，主要適合治療c-erB-2呈中高度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。赫賽汀的近期副作用是可使患者出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、惡心、嘔吐、皮疹和心臟毒性反應(yīng)等，尤其在第一次輸注該藥時副作用最為明顯。赫賽汀的遠(yuǎn)期副作用是可使患者發(fā)生心功能紊亂。最新的研究認(rèn)為，赫賽汀在c-erB-2呈陽性的乳腺癌患者各個階段的治療中均可發(fā)揮作用，而不僅僅局限于治療c-erB-2呈陽性的晚期乳腺癌。此外，用于治療c-erB-2呈陽性的乳腺癌的靶向藥物還有拉帕替尼等。研究表明，聯(lián)合使用拉帕替尼和抗腫瘤血管生成藥物阿瓦斯?。ㄘ惙慰梗┗騪azopanib可作為乳腺癌患者的一線治療方案，而單用阿瓦斯汀則可給c-erB-2呈陰性的乳腺癌患者帶來新的希望。

4.多吉美（索拉非尼）：該藥是一種新型多靶點抗腫瘤藥物。它具有雙重的抗腫瘤作用：一方面可通過抑制RAF/MEK/ERK信號通路直接抑制腫瘤的生長；另一方面可通過抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和血小板衍生生長因子(PDGF)受體而阻斷腫瘤新生血管的形成，從而間接地抑制腫瘤細(xì)胞的生長。多吉美主要適合治療晚期腎細(xì)胞癌，其副作用是可使患者出現(xiàn)皮疹、腹瀉、血壓升高，以及手掌或足底部發(fā)紅、疼痛、腫脹或有水皰等癥狀。最新的研究表明，多吉美對肝癌和黑色素瘤也有很好的療效。

5.格列衛(wèi)（伊馬替尼）：該藥是一種酪氨酸激酶抑制劑，主要適合治療慢性粒細(xì)胞白血病（急變期、加速期和用干擾素治療失敗的慢性期）和胃腸道基質(zhì)細(xì)胞瘤。格列衛(wèi)的毒副作用是可使患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、水腫(體液潴留)、肌肉痛性痙攣、疲勞、皮疹和頭痛等癥狀，但患者的這些癥狀一般都比較輕微。

6.美羅華（利妥昔單抗）：該藥是一種針對CD20的人鼠嵌合單克隆抗體，主要適合治療CD20呈陽性的B淋巴細(xì)胞型非霍奇金淋巴瘤。美羅華的毒副作用是可使患者出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、惡心、皮疹、喉部痙攣、呼吸困難和低血壓等癥狀。但這些癥狀通常都不太嚴(yán)重，而且多出現(xiàn)在患者第一次輸注該藥時。

近年來，隨著包括上述藥物在內(nèi)的大量分子靶向藥物的出現(xiàn)和大規(guī)模臨床試驗的開展，應(yīng)用分子靶向藥物，同時進行化療已成為腫瘤治療的新方向，這兩種療法聯(lián)用已成為某些腫瘤患者的一線治療方案。美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）在去年的年會上提出，愛必妥（西妥昔單抗）是一種lgG1單克隆抗體。該藥能與表皮生長因子受體特異性結(jié)合，阻斷內(nèi)源性配體介導(dǎo)的表皮生長因子受體信號的傳導(dǎo)通路，從而可抑制腫瘤的生長。易瑞莎主要可治療肺腺癌，而愛必妥可使所有組織學(xué)為亞型的非小細(xì)胞肺癌（包括鱗癌和腺癌等）患者顯著地延長生存期。這無疑給那些應(yīng)用易瑞莎治療無效的患者帶來了新的曙光。

不過，雖然分子靶向藥物在臨床上取得了顯著的療效，但由于其價格昂貴，目前尚難以得到廣泛的應(yīng)用。

二、個體化治療時代已經(jīng)來臨

事實上，并不是所有應(yīng)用分子靶向藥物的腫瘤患者都能取得療效，因為分子靶向藥物的應(yīng)用非常講求個體化，也就是說，分子靶向藥物通常只“青睞”于某種特定的腫瘤。如果患者的腫瘤細(xì)胞不具有某種分子特征，那就不必花大量的經(jīng)費使用那些無法帶來療效的分子靶向藥物。

易瑞莎的問世曾經(jīng)一度讓人們認(rèn)為攻克非小細(xì)胞肺癌的時代已經(jīng)來臨。但遺憾的是，該藥的療效呈現(xiàn)出明顯的人種差異。亞洲不吸煙的女性肺腺癌患者接受易瑞莎治療的效果非常顯著，其整體生存率和緩解率要明顯優(yōu)于其他患者。而臨床上在對愛必妥進行研究時選擇的對象是表皮生長因子受體表達(dá)呈陽性的患者。在對非小細(xì)胞肺癌進行研究的過程中，這是第一次將腫瘤標(biāo)志物作為篩選患者必要條件的臨床試驗，也真正符合了靶向藥物需要針對靶向人群的原則。

乳腺癌術(shù)后患者應(yīng)該定期檢測雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和c-erB-2等3項指標(biāo)。檢測前兩項指標(biāo)有助于判斷患者的預(yù)后和決定其是否需要進行內(nèi)分泌治療，而檢測c-erB-2則有助于判斷患者是不是屬于應(yīng)用赫賽汀或拉帕替尼進行治療的優(yōu)勢人群。如果患者的c-erB-2表達(dá)呈強陽性，就可能從應(yīng)用赫賽汀或拉帕替尼的治療中受益，反之，應(yīng)該考慮改用其他的藥物（如阿瓦斯汀等）進行治療。

在慢性粒細(xì)胞白血病患者中，只有Ph染色體呈陽性的患者才是適合應(yīng)用格列衛(wèi)進行治療的優(yōu)勢人群。Ph染色體由9號和22號染色體易位形成，它能導(dǎo)致bcr-abl蛋白的酪氨酸激酶的活性持續(xù)升高，這也正是慢性粒細(xì)胞白血病發(fā)病機制中的重要環(huán)節(jié)。Ph染色體呈陽性的急性淋巴細(xì)胞白血病患者應(yīng)用格列衛(wèi)進行治療可以明顯地使病情得到緩解。胃腸道基質(zhì)細(xì)胞瘤對各種化療藥物均不敏感，因此，病變部位太廣或不能實施手術(shù)的該病患者只能應(yīng)用格列衛(wèi)進行治療，這一點已經(jīng)得到全球的公認(rèn)。但胃腸道基質(zhì)細(xì)胞瘤患者在應(yīng)用格列衛(wèi)進行治療前一定要應(yīng)用免疫組化方法檢測c-Kit，因為只有c-Kit呈陽性的患者才是適合應(yīng)用該藥進行治療的優(yōu)勢人群中的一員。

彌漫性B細(xì)胞淋巴瘤患者通常不能接受手術(shù)治療，只能以化療為主。但該病患者往往一做化療就有效，化療一停病情就很快復(fù)發(fā)。而且由于其身體多處都會受到損害，最終將不能耐受化療。但CB20呈陽性的彌漫性B細(xì)胞淋巴瘤患者在進行化療的同時，若能聯(lián)合應(yīng)用美羅華進行治療，其治療的有效率可達(dá)到70%～90%。

表皮生長因子受體單克隆抗體類藥物是目前應(yīng)用相當(dāng)廣泛的一種治療大腸癌的藥物。比利時的研究人員指出，30%～45%的大腸癌患者其腫瘤細(xì)胞中都存在突變基因KRAS，這些患者在應(yīng)用單克隆抗體類藥物進行治療和同時進行化療的協(xié)同治療中受益的比例顯著低于那些KRAS基因表達(dá)正常的患者。目前，新的基因檢測技術(shù)已經(jīng)可以迅速檢測出患者KRAS基因的表達(dá)類型。研究者表示，這對于大腸癌甚至其他腫瘤患者的個性化治療有著重要的意義。

三、維持治療方興未艾

在過去很長一段時間內(nèi)，晚期腫瘤患者都要先接受4～6個周期的化療（也叫一線化療），之后便進入定期復(fù)查階段。一旦患者的病情復(fù)發(fā)，再更換化療方案（也叫二線化療）。從一線化療到二線化療中間這段時間，有時很短，有時較長，但患者在這期間通常會處于一種被動地等待腫瘤復(fù)發(fā)的狀態(tài)，容易產(chǎn)生“等死”的恐懼感，因而生存質(zhì)量較低?，F(xiàn)在人們正在探索如何讓這些患者在中間這段時間內(nèi)使用單抗類分子靶向藥物來控制病情，以延長其生命。臨床上將這種治療模式叫做維持治療。

維持治療是新出現(xiàn)的一種治療腫瘤的方法，它主要借鑒于血液腫瘤治療的成功模式，并得益于單抗類分子靶向藥物的出現(xiàn)。維持治療所選擇的藥物必須同時具有有效、低毒和應(yīng)用方便等特點。傳統(tǒng)的化療藥物以及近10年來在臨床上廣泛應(yīng)用的一些化療藥物（如多西紫杉醇和吉西他濱等），都由于毒副作用較大而不適用于腫瘤患者的維持治療。而單抗類分子靶向藥物由于毒副作用較小，因而適用于腫瘤患者的維持治療。目前認(rèn)為，腫瘤患者可以先接受靶向治療（或聯(lián)合化療），之后再用低毒的單抗類分子靶向藥物進行維持治療，直到病情無法控制為止。實踐證明，腫瘤患者進行維持治療后，可使臨床癥狀得到控制，并能弱化原來那種“等死”感。這樣不僅生活質(zhì)量得到了提高，而且還延長了生存期?！?/p>

本欄目編輯/龐毓文