令癌細胞的非正常死亡

責編：周林文

導語：Bcl-2蛋白是癌細胞的保護神，讓癌細胞不會像其他細胞那樣死去。但一種叫做NuBCP-9的多肽就像一個分子開關(guān)一樣控制著Bcl-2，可以使后者變成癌細胞的殺手。這一發(fā)現(xiàn)，為抗癌藥物的研發(fā)提供了一個新方向。

每年的2月4日是世界癌癥日。世界衛(wèi)生組織（WHO）預計自2009年起，癌癥將超越心臟病，成為人類健康的第一殺手。與正常細胞相比，癌細胞有許多不同之處，其中最致命的是這些細胞不像正常細胞那樣會自然死亡，而是會不斷地分裂出新的癌細胞。而現(xiàn)在，廈門大學的張曉坤領(lǐng)導的團隊在嘗試用一種多肽來打破癌癥的這種不死之身，這將可能提供一種新的癌癥治療模式。

癌細胞的死與不死

得癌癥和孩子長尾巴有一個共同點，那就是該死掉的細胞沒有死。人在胚胎階段是有尾巴的，正因為組成尾巴的細胞適時地死了（凋亡），才使我們在出生后沒有尾巴。其實在人的一生中，絕大多數(shù)細胞是“注定”要死的——這種死亡遵循著一套預先安排好的步驟，有條不紊地進行，所以又叫做程序性調(diào)亡。對于維持身體的正常功能，細胞的死亡和細胞生長一樣重要。這樣的生長和死亡都被基因精確地調(diào)控著，維持著細胞數(shù)量的相對穩(wěn)定?！暗蛲霾粌H為機體組織細胞不斷更新提供一條安全的途徑，而且是機體在自身發(fā)育過程中清除特異細胞的一種手段?！睆垥岳ふf。凋亡是細胞的正常死亡，它不同于通常所說的細胞壞死，細胞壞死是受到外界因素影響導致的意外死亡。

正常的死亡更“安詳”、體面，不會出現(xiàn)細胞爆裂，細胞漿四處散落的情景。“當細胞接收到凋亡信息時，會從完整的細胞形態(tài)皺縮成許多凋亡小體，常伴隨著細胞核的濃縮，DNA的降解，但細胞內(nèi)的細胞器不會發(fā)生裂解，細胞內(nèi)容物不會外漏，”張曉坤介紹。細胞的這種皺縮是因為不斷地脫水引起的，而凋亡小體是由細胞膜包裹著細胞器以及DNA碎片的小泡，這些小泡很快就被清理掉。“凋亡小體能被鄰近的細胞或巨噬細胞吞噬，所含的內(nèi)容物被消化、吸收再進入循環(huán)?！卑┘毎軌虿粩鄰椭疲褪且驗樗舆^了凋亡的“宿命”。

它是怎么做到的呢？研究發(fā)現(xiàn)，癌細胞能通過抑制一些能夠觸發(fā)凋亡的基因或基因產(chǎn)物的活動，或者通過激活細胞死亡途徑的抑制因子來躲避凋亡。“凋亡可以清除無用的或多余的、感染后喪失功能的、發(fā)育不正常的自體細胞，或者是發(fā)生持續(xù)染色體改變而破壞正常生長調(diào)控的自體細胞。因此，凋亡是機體遇到各種沖擊時所產(chǎn)生的一種防御反應，使生物體免遭損傷或死亡。Bcl-2（B細胞淋巴瘤或白血病-2）凋亡抑制因子家族是癌細胞通過激活細胞死亡途徑的抑制因子?！币簿褪钦f，Bcl-2是癌細胞的保鏢，讓癌細胞免于一死。

Bcl-2家族的蛋白質(zhì)是調(diào)節(jié)和執(zhí)行細胞凋亡的關(guān)鍵因素，存在于線粒體外膜、核膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上。其實這個家族中的蛋白可以分為抗凋亡和促凋亡兩大類，分別控制細胞的生和死。它們之間的區(qū)別是抗凋亡的成員表面都含有一個溝槽樣結(jié)構(gòu)（被稱為“BH1-BH2溝”），而促進凋亡的Bcl蛋白上有可以與這個溝槽結(jié)合的凸起（BH3結(jié)構(gòu)域）。

“促凋亡Bcl蛋白家族可以通過表面的BH3結(jié)構(gòu)域，結(jié)合至抗凋亡蛋白的這個溝槽樣結(jié)構(gòu)，因此拮抗抗凋亡成員的BH3模擬劑，就可能影響抗凋亡成員和促凋亡成員之間的比例，從而促使癌細胞凋亡。由于Bcl-2對癌細胞而言是十分重要的通道，現(xiàn)在國際上熱門的研究就是從Bcl-2中找到治療癌癥的突破口。”張曉坤博士所說的“拮抗抗凋亡成員的BH3模擬劑”，就是結(jié)構(gòu)與BH3相似的物質(zhì)（蛋白質(zhì)或者肽），它們可以模擬促凋亡Bcl蛋白的作用。

一個小肽的“反間計”

2000年，張曉坤及其團隊就發(fā)現(xiàn)，Nur77蛋白可以從細胞核移動到細胞質(zhì)并與線粒體膜發(fā)生結(jié)合，導致凋亡信號分子細胞色素c（這玩意在常見的缺氧藥物中可以見到） 釋放，進而誘導細胞凋亡，這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表在當年的《科學》雜志。

2004年，他們發(fā)現(xiàn)了Nur77蛋白與Bcl-2的互助作用，而發(fā)表在2008年10月《cancel cell》雜志的這篇《Nur77蛋白短序列將Bcl-2由保護神變?yōu)闅⑹帧罚ˋ Short Nur77-Derived Peptide Converts Bcl-2 from a Protector to a Killer）文章進一步揭示了這種現(xiàn)象。Nur77蛋白在受到凋亡信號刺激時，能從細胞核遷移到線粒體，與Bcl-2相互作用并成為Bcl-2死亡構(gòu)象的一種轉(zhuǎn)換器。通過構(gòu)像變化，使之從癌細胞保護神轉(zhuǎn)變?yōu)闅⑹?。Nur77蛋白之所以有這樣的功能，是因為它含有一種小肽。

Nur77/TR3 蛋白是我們生來就具有的，為什么直到現(xiàn)在才發(fā)現(xiàn)里面的小肽對細胞凋亡的作用呢？“我們從2004年之后就一直在朝著這個方向努力，準確的來說，這種小肽是從Nur77中提取出來后通過鏡像反應對Bcl-2產(chǎn)生作用的，正常情況下，它只是作為Nur77蛋白中的一部分，并不起作用。”張曉坤介紹說，知曉了這樣的反應原理之后，只需要把小肽或者人工合成的、與小肽有相似功能的化合物像打針一樣注入人體，就就能促使癌細胞凋亡。“一般認為，需要抑制Bcl-2的作用來治療癌癥，而小肽的發(fā)現(xiàn)表明，Bcl-2這個敵人，是可以轉(zhuǎn)化為朋友，幫助人體殺死癌細胞的?！?/p>

張曉坤介紹，控制癌癥發(fā)生的許多癌蛋白都含有一個功能還不十分清楚的柔性鏈，這些柔性鏈不具備蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域那樣的有序結(jié)構(gòu)，但其所扮演的作用堪稱天才角色，因為它能神奇地控制那些有序裝配的結(jié)構(gòu)域的功能，就象控制癌細胞生死存亡的開關(guān)。“但這些柔性鏈是如何控制癌癥的發(fā)生，特別是我們又是如何來控制這些柔性鏈的功能，是當今癌癥及蛋白質(zhì)功能研究面臨的重大課題，我們的研究對如何使用這些開關(guān)提出了新的觀點與方法?！?/p>

就小肽而言，目前只是在實驗室階段取得了成效，并沒有進入臨床試驗的階段。盡管在國際上對張曉坤們的這一新發(fā)現(xiàn)給予了高度評價，但基于小肽作用研發(fā)抗癌藥物還為時太早?！耙獙崿F(xiàn)商用，最大的困難是資金，藥物的使用，臨床試驗，都需要耗費資金。雖然現(xiàn)在在動物實驗上標明基本沒什么副作用，但具體用藥效果還得看臨床，而這個期限目前還不好說?！?/p>

邊欄

據(jù)世衛(wèi)組織最新公布的數(shù)據(jù)，2008年全球?qū)⑿略霭┌Y患者1240萬人，而癌癥死亡者將達760萬人，占全球總死亡人數(shù)的1/8。今后癌癥死亡人數(shù)將繼續(xù)增加，到2030年，癌癥死亡人數(shù)將達到2008年的2倍。

Nur77蛋白

讓我們來了解一下核孤兒受體Nur77或者說是TR3。所謂孤兒受體是指一類目前還未發(fā)現(xiàn)其相應配體的核受體，這些受體能和特定DNA 上的應答元件結(jié)合，調(diào)控特定基因的表達，從而在細胞的生長、分化和凋亡等生物學過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，而Nur77/TR3是一種立刻早期基因（immediate-early gene）的產(chǎn)物，與固醇類激素受體結(jié)構(gòu)相似，是核受體超家族的重要成員之一，可被血清及表皮生長因子、神經(jīng)生長因子、血小板生長因子等誘導表達，具有復雜的生物學功能，涉及細胞增殖、分化發(fā)育和凋亡過程，在肺癌、前列腺癌和乳腺癌等中，用各種凋亡誘導劑處理后引起的細胞凋亡過程中就有也有Nur77/TR3的參與。而這種命名為NuBCP-9及對映體（鏡象分子）的多肽就存在于Nur77/TR3中。