“反應(yīng)?！迸c“海豹胎”

“大頭娃娃”、“蘇丹紅”、“福壽螺”、“瘦肉精”、“三聚氰胺”#8943;#8943;而后，《食品安全法》出臺(tái)。回到1962 年，“反應(yīng)?！痹跉W洲令1.2 萬名嬰兒終身致殘，4000 多名患兒在一歲前夭折。受其警誡，美國對(duì)《食品、藥品和化妝品法》進(jìn)行修正。立法前，生命的逝去總是必須的代價(jià)？

吃過藥，蘇珊#8226;科佩爾漸漸進(jìn)入了深層睡眠，她凸起的小腹平緩地上下起伏著。比起周圍那些動(dòng)不動(dòng)就狂吐的孕婦，她很慶幸，幾個(gè)月來自己幾乎就沒有受到早孕反應(yīng)的折磨。多虧了抽屜里那些叫“反應(yīng)?！钡逆?zhèn)靜藥片，這個(gè)24 歲的比利時(shí)女孩平靜地等待著嬰兒的降生。孩子出生當(dāng)天，蘇珊急切地向襁褓中望去，她先看到了一雙大大的眼睛，同她自己的一樣，接著，是一張扭曲變形的臉、海豹鰭狀的胳膊、長腿的部位反而下陷的軀體?！斑@是你的女兒！”蘇珊頓時(shí)昏倒了。

鎮(zhèn)靜劑不平靜

20 世紀(jì)初，鎮(zhèn)靜劑類藥物市場被巴比妥鹽牢牢霸占著。這是一種口服安眠藥，比起之前的溴化鹽、酒精和鴉片，它的毒性簡直可以忽略。但巴比妥鹽卻有一個(gè)危險(xiǎn)的缺陷，它的致死劑量與治療劑量非常接近。這時(shí)，“反應(yīng)停”出現(xiàn)了。1954 年，聯(lián)邦德國制藥公司格侖南蘇（Chemie Grunenthal）找到了這種新的鎮(zhèn)靜藥物。試驗(yàn)證明，“反應(yīng)停”不僅能讓人美美睡上一覺，還可以減輕女性的早孕反應(yīng)（懷孕早期惡心、嘔吐等一系列反應(yīng)）。格侖南蘇公司的商業(yè)神經(jīng)為之一振。

“正確劑量下，‘反應(yīng)?！瘺]有任何不良的副作用。我認(rèn)為它是個(gè)很好的藥物，會(huì)在市場上取得成功！”格侖南蘇公司塞給咨詢師大把鈔票，于是公眾在報(bào)紙上看到了這樣的專家意見。

1957 年10 月1 日，“反應(yīng)?！绷料嗟聡袌?，距離研制成功的日子還不到3 年。對(duì)于藥品監(jiān)管剛剛起步的德國來說，這個(gè)速度再正常不過。但如果在今天，一種新藥從研究到上市，平均周期為10 年，甚至更長；而一個(gè)新化合物能最終成為新藥上市的幾率僅為萬分之一。

成千上萬名德國婦女享受到了“反應(yīng)?！睅淼陌卜€(wěn)睡眠和愉悅心情，“孕婦的理想之選”，她們覺得，“反應(yīng)停”的廣告語真的名副其實(shí)！隨著格侖南蘇公司流水線的運(yùn)轉(zhuǎn)，每個(gè)月，這種藍(lán)色的小藥片被成噸成噸地生產(chǎn)出來。同時(shí)，這股風(fēng)潮開始席卷世界，英國、澳大利亞、加拿大、日本#8943;#8943;在46個(gè)國家里，“反應(yīng)?！睋碛谐^40 種華麗的名字。比如在瑞典，它被貼心地叫作“臨時(shí)保姆”。

這時(shí)的美國藥品市場，雖然沒有正式對(duì)“反應(yīng)?！遍_放，卻已經(jīng)開始蠢蠢欲動(dòng)。一些好奇的美國婦女趁出境旅游的機(jī)會(huì)，偷偷將“反應(yīng)?！睌y帶回國，還有一部分消息靈通人士，通過郵購方式也得到了令人羨慕的神奇藥片。他們焦急地等待著“反應(yīng)停”進(jìn)入美國的那一天，這樣，就能在家門口的小診所里購買了。

實(shí)際上，格侖南蘇公司比這些人更急，這家德國公司早就盯上了美國市場。他們找到一家同樣野心勃勃的美國公司，梅瑞公司（Richardson-Merrell）。梅瑞與格侖南蘇兩家公司的氣質(zhì)如此相投，以至于毫不費(fèi)力就能發(fā)現(xiàn)有太多相似——大膽的財(cái)務(wù)政策，對(duì)藥品研究工作缺乏經(jīng)驗(yàn)，對(duì)醫(yī)學(xué)問題漠不關(guān)心。像格侖南蘇當(dāng)初一樣，梅瑞公司急于將“反應(yīng)?！蓖葡蚴袌?，更準(zhǔn)確說，是擠進(jìn)即將到來的圣誕節(jié)市場。那個(gè)時(shí)候，人們或許更加需要鎮(zhèn)靜類藥物所帶來的平安與寧靜。

當(dāng)人們普遍沉浸在“反應(yīng)?！敝圃斓拿缐舢?dāng)中時(shí)，1961 年春天， 澳大利亞的麥克布雷德（W.G. McBride） 醫(yī)生注意到一種令人不安的現(xiàn)象。接連三例，他接治了一種恐怖的畸形兒：他們的四肢很小，趾頭直接從臀部長出來，胳膊瘦小像魚鰭。麥克布雷德很吃驚，因?yàn)檫@種叫作“海豹胎”的畸形發(fā)生率微乎其微。在歐洲，內(nèi)科醫(yī)生們也發(fā)現(xiàn)，女性生出畸形兒的數(shù)目在增長。

1960 年9 月，在“海豹胎”大規(guī)模爆發(fā)之前，梅瑞公司已經(jīng)向FDA（美國食品和藥物管理局）提出了申請(qǐng)，要求在美國境內(nèi)銷售“反應(yīng)?！薄?/p>

FDA 的堅(jiān)持

在提出申請(qǐng)的美國梅瑞公司看來，F(xiàn)DA 的審批應(yīng)當(dāng)很容易通過，因?yàn)樵撍幰言诘聡鲜小０凑债?dāng)時(shí)的法律，F(xiàn)DA 有60 天的時(shí)限完成藥品審批。如果審批人員認(rèn)為申請(qǐng)條件不夠完備，就有理由要求撤銷申請(qǐng)。由于圣誕節(jié)臨近，梅瑞公司開始給負(fù)責(zé)“反應(yīng)?！钡膶彶閱T弗朗西斯#8226;凱爾西（Frances Oldham Kelsey）施加壓力。只要拿起電話，凱爾西就能聽見他們的叫囂：“‘反應(yīng)?！仨氌s在圣誕節(jié)前上市!”正在進(jìn)行鎮(zhèn)靜劑審批的凱爾西似乎比任何人都更加需要這樣一種東西，來給她片刻安寧。

凱爾西發(fā)現(xiàn)自己沒辦法不焦慮。她反復(fù)研究眼前這份事實(shí)混亂、數(shù)據(jù)可疑、語調(diào)不科學(xué)的藥物申請(qǐng)報(bào)告，還是覺得恐怕連報(bào)告的作者本人都不知道自己在胡說些什么。凱爾西48 歲，已經(jīng)是兩個(gè)孩子的母親，消瘦、羞澀，說話溫柔但充滿自信。別人議論，這個(gè)剛來FDA 一個(gè)月的內(nèi)科醫(yī)生腦子有點(diǎn)“軸”。一個(gè)鎮(zhèn)靜劑，能出什么問題？且不說它早已在其他國家上市。

這是凱爾西第一次接手藥品審批工作，但對(duì)FDA 來說，絕對(duì)不是。這個(gè)權(quán)威的食品藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)誕生于假藥和偽劣食品橫行的20 世紀(jì)初，那時(shí)廠商對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量幾乎不負(fù)任何責(zé)任，在宣傳商品功效時(shí)毫不顧忌——“工廠把發(fā)霉的火腿切碎填入香腸。食品倉庫里垃圾遍地，污水橫流。壞了的豬肉被搓上蘇打粉，去除酸臭味#8943;#8943;”這描寫的是芝加哥的一個(gè)肉類加工廠。據(jù)說當(dāng)時(shí)的美國總統(tǒng)西奧多#8226;羅斯福邊吃早點(diǎn)邊讀文章，讀到這段的時(shí)候，羅斯福大叫一聲，把沒有吃完的香腸扔出窗外。之后羅斯福立刻責(zé)令美國農(nóng)業(yè)部調(diào)查肉聯(lián)廠的情況。就在當(dāng)年，1906 年6 月，美國建立了以化學(xué)家威利博士（Dr.Wiley）為首的11 名專家學(xué)者組成的班子，也就是FDA 的雛形。

在FDA 調(diào)查醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)時(shí)，凱爾西發(fā)現(xiàn)了一封1960 年12 月31 日發(fā)表在《英國醫(yī)學(xué)雜志》（British Medical Journal ）上的醫(yī)生來信，信中描述了服用“反應(yīng)?！钡牟∪怂l(fā)生的周邊神經(jīng)病變，一種胳膊和腿腳的強(qiáng)烈刺痛。凱爾西立刻想到，還在芝加哥大學(xué)讀藥理學(xué)的時(shí)候，她曾經(jīng)和其他學(xué)生一起為正在太平洋作戰(zhàn)的美軍研究過抗瘧藥物。當(dāng)時(shí)的一個(gè)試驗(yàn)結(jié)論是：藥品可以通過胎盤在母體和嬰兒間傳播。普通兔子對(duì)奎寧的代謝很快，但懷孕的兔子的分解能力卻差得多，兔子胚胎則幾乎不能對(duì)藥物進(jìn)行分解。她擔(dān)心，如果“反應(yīng)?！睂?duì)成人有害，那對(duì)胎兒的傷害會(huì)不會(huì)更大？于是，凱爾西立即聯(lián)系梅瑞公司，要求對(duì)這種副作用提出恰當(dāng)解釋。這個(gè)FDA的女職員

已經(jīng)做好了打持久戰(zhàn)的準(zhǔn)備。

淚海中浮出的哈里斯修正案

此時(shí)，1961 年11 月，梅瑞公司已經(jīng)開始匆匆忙忙地將“反應(yīng)?！背肥小?/p>

梅瑞公司的合作伙伴，“反應(yīng)停”最早的生產(chǎn)廠商格侖南蘇公司，被德國漢堡的醫(yī)生維杜金德#8226;蘭茨（Widukind Lenz） 告上了法庭。在聯(lián)邦德國亞琛市地方法院，蘭茨博士用彩色幻燈投出“海豹胎”駭人的照片：殘缺的四肢，變形的肉體，包括一些死后解剖的內(nèi)臟器官。“毫無疑問，是‘反應(yīng)?！苯訉?dǎo)致海豹胎的發(fā)生”，他指著圖表上畸形兒數(shù)目變化與“反應(yīng)?！变N售量的相關(guān)曲線，這兩條曲線極其吻合。只不過，畸形兒曲線有8 個(gè)月左右的延遲——統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，“反應(yīng)停”嬰兒的母親大都是在懷孕之初1~9 周開始服用“反應(yīng)?！?。

蘭茨醫(yī)生的發(fā)現(xiàn)顯然遲了。截至1962 年，全世界受到影響的嬰兒已經(jīng)超過1.2 萬。格侖南蘇公司所在的聯(lián)邦德國，至少有3184 名新生兒成為畸形兒，而且還有相當(dāng)數(shù)目的胚胎在母親腹中就已經(jīng)死去了。英國有1000 名嬰兒受害，日本1000 例，加拿大200例。在美國，“反應(yīng)停”從未被批準(zhǔn)銷售，受害者只有不到20 例。

“這個(gè)在政府工作的醫(yī)生竟有如此頑固的質(zhì)疑精神，她阻止了一場悲劇。否則，成百上千身體殘缺的嬰兒將要降生在美利堅(jiān)合眾國?！蹦D#8226;梅茲(Morton Mintz) 是位很善于表達(dá)情緒的城市新聞?dòng)浾?，?962 年7 月15 日的《華盛頓郵報(bào)》上，他再一次表達(dá)了自己的情緒。這篇文章見報(bào)半個(gè)月后，凱爾西接受了當(dāng)時(shí)的美國總統(tǒng)約翰#8226;F#8226;肯尼迪（John F. Kennedy）親自為她頒發(fā)的獎(jiǎng)?wù)隆?/p>

全美國陷入了復(fù)雜的感情之中，僥幸，感激，還有恐懼。這時(shí)人們回憶起了1937 年的一段歷史。美國藥師瓦特金斯(Harold Wotkins) 為使小兒服用方便，用二甘醇代替酒精做溶劑，配制色、香、味俱全的“磺胺酏劑”，未做動(dòng)物試驗(yàn)便投入市場。在那一次“磺胺酏劑事件”中死亡的107 人，大多數(shù)是兒童。1937 年，事件發(fā)生時(shí)人們正在就政府監(jiān)管藥品市場的必要性進(jìn)行辯論，這場突發(fā)悲劇給了辯論一個(gè)結(jié)果——1938 年6 月1 日，《食品、藥品和化妝品法》（Food，Drugs，and Cosmetic Act）經(jīng)羅斯?？偨y(tǒng)簽字生效，其中對(duì)動(dòng)物試驗(yàn)的必要性做了規(guī)定。從那時(shí)起，這部法律就為美國的藥品生產(chǎn)和銷售奠定了基本框架。

如果不是“反應(yīng)停”丑聞被揭露出來，人們也不會(huì)發(fā)現(xiàn)這部法律存在的局限。比如，梅瑞公司曾先后以“藥品試驗(yàn)”為由，將250 萬片“反應(yīng)?！狈职l(fā)給1000 多位醫(yī)生。有2 萬多名患者欣然接受了醫(yī)生的專業(yè)推薦，服用了“反應(yīng)停”，其中數(shù)百人是孕婦。美國境內(nèi)那不到20 例的受害者多數(shù)就是梅瑞公司“藥品試驗(yàn)”的惡果。這一舉動(dòng)之所以暢行無阻，就是因?yàn)殂@了法律（《食品、藥品和化妝品法》，1938）的空子。

終于，在1962 年10 月的第一個(gè)星期，參眾兩院以全票通過了對(duì)《食品、藥品和化妝品法》的修正案，即科沃夫#8226;哈里斯修正案。

修正案進(jìn)一步確定了新藥上市審批的必要程序，要求制藥商在新藥上市前應(yīng)向FDA 提供臨床試驗(yàn)證明（安全性、有效性）。同時(shí)規(guī)定FDA 有權(quán)力將已經(jīng)上市銷售，但被認(rèn)為缺乏安全性或有效性實(shí)質(zhì)證據(jù)的藥品從市場上取締。而且，1962 年的法律還規(guī)定，不能在人身上隨意進(jìn)行藥品試驗(yàn)，不能沒有試驗(yàn)記錄；人體試驗(yàn)前必須通知FDA ；在給病人試用試驗(yàn)性療法前，必須征求病人的知情同意。哈里斯修正案的通過，成為“反應(yīng)停”事件對(duì)美國藥品監(jiān)督制度的最大貢獻(xiàn)。

在德國，1969 年10 月10 日，法庭經(jīng)過近8 年的審理，決定不采納蘭茨博士的證言。1970 年4 月10 日，案件的控辯雙方于法庭外達(dá)成了和解，格侖南蘇公司同意向控方支付總額1.1 億德國馬克的賠償金。1971 年12 月17 日，聯(lián)邦德國衛(wèi)生部利用該公司賠償?shù)目铐?xiàng)專門為“反應(yīng)停”受害者設(shè)立了一項(xiàng)基金，并邀請(qǐng)?zhí)m茨博士作為此項(xiàng)基金的監(jiān)管人之一。此后數(shù)年間，在蘭茨博士的努力下，聯(lián)邦德國有2866 名“反應(yīng)?！笔芎φ叩玫搅藨?yīng)有的賠償。

Tips

“反應(yīng)停”與手性分子

手性（chirality）是三維物體的基本屬性。如果一個(gè)分子與其鏡像互為鏡像關(guān)系而又不能重合，該分子就是手性分子。這兩個(gè)可能的結(jié)構(gòu)被稱為對(duì)映體。過去手性藥物往往以消旋體形式（含有兩個(gè)等量對(duì)映體的混合物）出售?！胺磻?yīng)?！本褪侨绱?。直到1965 年人們才發(fā)現(xiàn)，“反應(yīng)?！钡腞- 對(duì)應(yīng)體為鎮(zhèn)靜劑，而另一種S- 對(duì)映體沒有鎮(zhèn)靜作用，反而有致畸作用?！胺磻?yīng)?！痹趪鴥?nèi)的別名還包括沙利度胺和酞胺哌啶酮。

弗朗西斯#8226;凱爾西博士在“反應(yīng)?！笔录械膱?jiān)持，有時(shí)被解讀成是一種建立在女性主義觀念基礎(chǔ)上的偏執(zhí)行為。這種判斷的根源，可能在于過分強(qiáng)調(diào)了博士本人對(duì)“反應(yīng)停”事件的推動(dòng)作用。事實(shí)上，在整個(gè)評(píng)審過程中，凱爾西的背后是FDA 的龐大專家團(tuán)體——協(xié)助博士進(jìn)行評(píng)審的藥理學(xué)家以及化學(xué)家們同時(shí)都對(duì)“反應(yīng)?！碧岢隽速|(zhì)疑，認(rèn)為其慢性毒理試驗(yàn)周期時(shí)間不夠，一些關(guān)鍵的數(shù)據(jù)不足，多次要求制藥商提供進(jìn)一步的說明。而梅瑞公司則始終不能提供完備的資料。正是因?yàn)橛羞@樣嚴(yán)格的審批程序，“反應(yīng)?！辈旁贔DA 面前停止了進(jìn)軍美國的腳步。因此應(yīng)當(dāng)說，這場斗爭的最終勝利者是當(dāng)時(shí)美國較德國更為成熟的藥品監(jiān)管制度。而也正因?yàn)橹贫壬先匀淮嬖诘穆┒?，梅瑞公司才得以通過“藥品試驗(yàn)”的途徑，將250 萬片“反應(yīng)停”作為調(diào)研性用藥派發(fā)給1000 多位醫(yī)生。凱爾西博士在1962 年獲得了由肯尼迪總統(tǒng)頒發(fā)的特別勛章，并由FDA 指派，專門負(fù)責(zé)審核監(jiān)督新藥上市前的臨床試驗(yàn)。人的行為往往是體制內(nèi)不可預(yù)知的變數(shù)，人們將榮譽(yù)賦予凱爾西博士，正是因?yàn)樗龥]有成為這樣的變數(shù)。