不同程度抑郁對(duì)肝癌患者圍手術(shù)期免疫功能的影響

趙凌云 韋玨伶 游雪梅 趙新華 唐娟 李秋琴 向驍 鐘鑒宏 黎樂(lè)群 ，3

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC，以下簡(jiǎn)稱(chēng)“肝癌”）為全球常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，廣西是我國(guó)肝癌高發(fā)地區(qū)［1-2］。肝切除術(shù)是肝癌患者首選的治療方式，但術(shù)后高復(fù)發(fā)率仍是臨床的一大挑戰(zhàn)［3］。肝癌病情的復(fù)雜性及不良預(yù)后常使患者伴發(fā)不同程度的心理應(yīng)激反應(yīng)，抑郁是最常見(jiàn)的心理應(yīng)激反應(yīng)之一［4］。研究表明，抑郁可通過(guò)神經(jīng)內(nèi)分泌免疫機(jī)制作用，影響機(jī)體免疫功能，促進(jìn)腫瘤發(fā)生、發(fā)展［5］，是患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［6-7］。本研究旨在探討不同程度抑郁對(duì)肝癌患者圍手術(shù)期免疫功能的影響，為有針對(duì)性地改善患者抑郁情緒和提高患者免疫功能提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2016年10月至2017年11月在廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院住院且接受肝切除術(shù)的肝癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合原發(fā)性肝癌診療規(guī)范［8］；⑵首次接受肝切除術(shù)治療，無(wú)嚴(yán)重心、腦、肺、腎、傳染病等疾??；⑶年齡≥18周歲；⑷小學(xué)及以上文化程度；⑸無(wú)家族性精神病史，無(wú)精神疾病史，思維正常，未服用精神類(lèi)藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并其他腫瘤；⑵有免疫疾病史或正在服用免疫類(lèi)相關(guān)藥物。⑶術(shù)后1個(gè)月內(nèi)再次接受其他侵入性治療；⑷術(shù)后30 d未按時(shí)回院復(fù)查；⑸病情惡化無(wú)法完成研究；⑹自動(dòng)要求退出本研究。共119例患者符合標(biāo)準(zhǔn)納入研究。所有患者均知情同意并自愿加入本研究。

1.2 研究方法

1.2.1 研究工具與分組 ⑴醫(yī)院焦慮抑郁量表（hospital anxiety and depression dcale，HADS）由 Zigmond和Snaith于1983年制訂，共由14個(gè)條目組成，包括焦慮（A）和抑郁（D）2個(gè)亞量表，各7題，每條目分四級(jí)計(jì)分（0、1、2、3）分，分值范圍 0～21 分：0～7 分屬無(wú)癥狀，8～10分為可疑存在，11～21分肯定存在。其焦慮與抑郁亞量表敏感性及特異性均在90%以上［9］。在本研究中，HADS-D僅作為肝癌患者抑郁的篩查量表，以8分為臨界值，HADS-D評(píng)分＜8分為無(wú)抑郁情緒，HADS-D評(píng)分≥8分為存在抑郁情緒。⑵9條目患者健康問(wèn)卷（9-item patients health ques-tionnaire，PHQ-9）PHQ-9是根據(jù)《美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)·第四版》有關(guān)抑郁癥狀的條目設(shè)計(jì)的9個(gè)條目自評(píng)量表，每個(gè)條目評(píng)分0～3分，分值范圍0～27分：0～4分表示無(wú)癥狀，5～9分為輕度抑郁，10～14分為中度抑郁，15～19 分為中重度抑郁

，20～27 分為重度抑郁［10］。本研究中，肝癌抑郁程度的劃分以PHQ-9評(píng)分為主：0～4分為無(wú)抑郁情緒，5～9分為輕度抑郁，10分及以上為中重度抑郁。為了避免自評(píng)量表在篩查方法上的偏差，《中國(guó)腫瘤心理治療指南》［11］推薦同時(shí)選用兩種以上的量表或問(wèn)卷作為評(píng)估工具。因此，選擇由指南推薦的HADS-D和PHQ-9量表作為本研究評(píng)估肝癌患者抑郁的工具。并通過(guò)術(shù)前HADS-D、PHQ-9兩量表評(píng)分劃分為不同程度抑郁組，其中無(wú)抑郁組49例，輕度抑郁組41例，重度抑郁組29例。

1.2.2 調(diào)查方法 由獲得國(guó)家心理咨詢(xún)師資質(zhì)且經(jīng)系統(tǒng)培訓(xùn)的具有臨床護(hù)理工作經(jīng)驗(yàn)的研究生和護(hù)理人員向符合納入標(biāo)準(zhǔn)的肝癌患者介紹本研究目的，于肝切除術(shù)前、術(shù)后5 d、術(shù)后30 d與患者進(jìn)行一對(duì)一訪談，并指導(dǎo)患者填寫(xiě)相關(guān)調(diào)查問(wèn)卷。問(wèn)卷全部當(dāng)場(chǎng)收回并及時(shí)查看有無(wú)漏填項(xiàng)目，問(wèn)卷有效率為100%。

1.2.3 觀察指標(biāo) 術(shù)前、術(shù)后5 d、30 d采用HADS-D及PHQ-9量表評(píng)估患者抑郁情緒；術(shù)前、術(shù)后1 d、5 d、30 d采用免疫比濁法檢測(cè)體液免疫指標(biāo)IgG、IgM、IgA、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4水平；采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞免疫指標(biāo) CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD3+CD4+/CD3+CD8+、NK 細(xì)胞、CD19+水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用IBM SPSS Statistics 24.0軟件對(duì)資料進(jìn)行分析。計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)（x±s）差表示，組間比較采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料使用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；采用重復(fù)測(cè)量方差分析不同程度抑郁組HADS-D評(píng)分、PHQ-9評(píng)分、免疫相關(guān)指標(biāo)，評(píng)價(jià)其時(shí)間效應(yīng)、組間效應(yīng)和交互效應(yīng)。以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同程度抑郁患者一般資料比較

3組不同程度抑郁患者在年齡、性別、巴塞羅那分期（BCLC）、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、血小板、白蛋白、凝血酶原時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、甲胎蛋白（AFP）水平等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 不同程度抑郁患者圍手術(shù)期不同時(shí)間點(diǎn)HADS-D、PHQ-9的評(píng)分變化

3組不同程度抑郁患者HADS-D評(píng)分、PHQ-9評(píng)分時(shí)間效應(yīng)、組間效應(yīng)、交互效應(yīng)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），提示各組患者 HADS-D 評(píng)分、PHQ-9評(píng)分的時(shí)間變化趨勢(shì)不同。進(jìn)一步分析，3組不同程度抑郁患者術(shù)后5 d HADS-D、PHQ-9評(píng)分較術(shù)前評(píng)分變化不明顯，術(shù)后30 d HADS-D、PHQ-9評(píng)分較術(shù)前評(píng)分略下降，各組HADS-D、PHQ-9評(píng)分術(shù)前、術(shù)后5 d、術(shù)后30 d組內(nèi)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示各組患者圍手術(shù)期不同時(shí)間點(diǎn)HADS-D、PHQ-9評(píng)分變化不大。見(jiàn)表1。

表1 不同抑郁組患者不同時(shí)間點(diǎn)HADS、PHQ-9評(píng)分變化（x±s）

2.3 不同程度抑郁患者圍手術(shù)期體液免疫指標(biāo)的變化

3組不同程度抑郁患者IgG、IgM、IgA、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4水平時(shí)間效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）；而上述指標(biāo)組間效應(yīng)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；僅IgM水平與時(shí)間存在交互效應(yīng)（P＜0.001），提示各組的IgM的時(shí)間變化趨勢(shì)不同。進(jìn)一步分析，3組不同程度抑郁患者體液免疫各指標(biāo)水平在圍手術(shù)期不同時(shí)間點(diǎn)組間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 不同程度抑郁組不同時(shí)間點(diǎn)體液免疫變化水平（x±s）

2.4 不同程度抑郁患者圍手術(shù)期細(xì)胞免疫指標(biāo)的變化

3組不同程度抑郁患者各細(xì)胞免疫指標(biāo)時(shí)間效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD3+CD4+/CD3+CD8+和NK細(xì)胞的組間效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；僅CD19+水平與時(shí)間存在交互效應(yīng)（P＜0.05）。進(jìn)一步分析，在圍手術(shù)期不同時(shí)間點(diǎn)，CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD4+/CD3+CD8+水平均隨抑郁程度增加呈遞減趨勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；CD3+CD8+水平在術(shù)前、術(shù)后 5 d 隨抑郁程度增加呈遞增趨勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 不同程度抑郁組不同時(shí)間點(diǎn)細(xì)胞免疫變化水平（x±s）

3 討論

3.1 應(yīng)重視肝癌患者圍手術(shù)期不同時(shí)間點(diǎn)抑郁情緒動(dòng)態(tài)評(píng)估

隨著醫(yī)療模式的轉(zhuǎn)變，心理社會(huì)因素在腫瘤發(fā)生發(fā)展中受到越來(lái)越多的關(guān)注，抑郁是癌癥患者常見(jiàn)的不良情緒之一［12］。研究表明，癌癥患者抑郁情緒受多方面因素共同影響，其抑郁情緒常因軀體癥狀、治療、病程等因素影響發(fā)生動(dòng)態(tài)變化［13］。本研究結(jié)果顯示，3組不同程度抑郁患者HADS-D、PHQ-9評(píng)分在術(shù)前、術(shù)后5 d、術(shù)后30 d組內(nèi)比較，均無(wú)明顯差別，說(shuō)明各組患者在圍手術(shù)期不同時(shí)間點(diǎn)情緒變化不大。分析原因可能與患者對(duì)待疾病積極主動(dòng)性及應(yīng)對(duì)能力相關(guān)。提示應(yīng)重視在對(duì)患者抑郁情緒進(jìn)行動(dòng)態(tài)評(píng)估，同時(shí)應(yīng)對(duì)患者抑郁情緒進(jìn)行干預(yù)，以更好地減輕患者抑郁情緒，促進(jìn)患者術(shù)后康復(fù)。

3.2 不同程度抑郁對(duì)肝癌患者圍手術(shù)期免疫指標(biāo)的影響

3.2.1 不同程度抑郁對(duì)體液免疫指標(biāo)水平的影響 本研究結(jié)果顯示，在圍手術(shù)期不同時(shí)間點(diǎn)，各組體液免疫指標(biāo)水平隨時(shí)間變化而變化，說(shuō)明手術(shù)打擊對(duì)體液免疫指標(biāo)水平有一定影響，總體趨勢(shì)為術(shù)后1 d降至最低，隨后逐漸恢復(fù)至術(shù)前水平；3組患者體液免疫各指標(biāo)組間效應(yīng)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示排除時(shí)間因素的影響，不同程度抑郁對(duì)各體液指標(biāo)作用不明顯；除IgM外，其余體液免疫指標(biāo)均與時(shí)間無(wú)交互效應(yīng)，表明僅IgM隨時(shí)間變化趨勢(shì)不同。進(jìn)一步分析，不同程度抑郁組各時(shí)間點(diǎn)體液免疫指標(biāo)組間比較均無(wú)明顯有差異。分析原因可能是機(jī)體抗腫瘤以細(xì)胞免疫為主，不同程度抑郁在圍手術(shù)期不同時(shí)間點(diǎn)對(duì)各體液免疫指標(biāo)作用不明顯［14-15］。

3.2.2 不同程度抑郁對(duì)細(xì)胞免疫指標(biāo)水平的影響 細(xì)胞免疫主要由T淋巴細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞組成，CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD3+CD4+/CD3+CD8+屬于T淋巴細(xì)胞亞群。其中CD3+為成熟T淋巴細(xì)胞，表示人體免疫功能狀態(tài)；CD4+即誘導(dǎo)性T細(xì)胞，是調(diào)控免疫反應(yīng)重要的樞紐；CD3+CD8+即抑制性T細(xì)胞，免疫反應(yīng)中直接殺傷性細(xì)胞；CD3+CD4+/CD3+CD8+比值是判斷人體免疫功能紊亂的敏感指標(biāo)。正常情況下，各亞群細(xì)胞互相拮抗達(dá)到平衡，當(dāng)免疫失衡，各亞群細(xì)胞總數(shù)易發(fā)生紊亂［16］。

本研究結(jié)果顯示，不同程度抑郁組細(xì)胞免疫各指標(biāo)在時(shí)間效應(yīng)上均有差異，提示各細(xì)胞免疫指標(biāo)均隨時(shí)間變化而變化；除CD19+外，其余指標(biāo)均存在組間效應(yīng)，提示排除時(shí)間因素影響，除CD19+外各細(xì)胞免疫指標(biāo)水平存在差異。3組患者僅CD19+與時(shí)間存在交互效應(yīng)，表明CD19+水平隨時(shí)間變化趨勢(shì)不同。進(jìn)一步分析，在圍手術(shù)期不同時(shí)間點(diǎn)CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD4+/CD3+CD8+水平均隨抑郁程度增加呈遞減趨勢(shì)，CD3+CD8+術(shù)前、術(shù)后5 d隨著抑郁程度增加呈遞增趨勢(shì)，提示抑郁能影響細(xì)胞免疫中的T淋巴細(xì)胞亞群水平，與大多數(shù)研究結(jié)果一致［16-17］。分析原因可能是抑郁等負(fù)性情緒作為心理應(yīng)激源能刺激機(jī)體產(chǎn)生一種非特異性的應(yīng)激反應(yīng)，通過(guò)下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）和交感神經(jīng)系統(tǒng)影響機(jī)體的免疫識(shí)別和免疫監(jiān)視，降低機(jī)體免疫功能［18］；隨著抑郁程度增加，機(jī)體T細(xì)胞增殖與活化進(jìn)一步受抑制，促使T淋巴細(xì)胞亞群水平發(fā)生改變，細(xì)胞活性降低［19-20］。

綜上所述，本研究通過(guò)觀察不同程度抑郁肝癌患者圍手術(shù)期不同時(shí)間點(diǎn)相關(guān)免疫學(xué)指標(biāo)變化，發(fā)現(xiàn)抑郁可進(jìn)一步影響肝癌患者T淋巴細(xì)胞亞群水平，降低患者免疫功能，且與抑郁程度呈正相關(guān)。今后將擴(kuò)大樣本量，并尋找針對(duì)性且有效的個(gè)體化干預(yù)措施，以便更好地改善肝癌患者的抑郁情緒和免疫功能，促進(jìn)患者術(shù)后康復(fù)和疾病轉(zhuǎn)歸。

［1］ Forner A，Llovet JM，Bruix J.Hepatocellular carcinoma［J］.Lancet，2012，379（9822）：1245-1255.

［2］ 余家華，李秋林，容敏華，等.2013年廣西腫瘤登記地區(qū)惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析［J］.中國(guó)癌癥防治雜志，2017，9（1）：30-39.

［3］ Tokumitsu Y，Sakamoto K，Tokuhisa Y，et al.A new prognostic model for hepatocellular carcinoma recurrence after curative hepatectomy［J］.Oncol Lett，2018，15（4）：4411-4422.

［4］ Hong JS，Tian J.Prevalence of anxiety and depression and their risk factors in Chinese cancer patients［J］.Support Care Cancer，2014，22（2）：453-459.

［5］ 游雪梅，莫新少，黎樂(lè)群，等.不同干預(yù)措施對(duì)肝癌焦慮患者術(shù)后免疫抑酸性蛋白和白細(xì)胞介素-6的影響［J］.中國(guó)癌癥防治雜志，2010，2（1）：42-45，47.

［6］ Aldea M，Craciun L，Tomuleasa C，et al.The role of depression and neuroimmuneaxisintheprognosisofcancerpatients［J］.Jbuon，2014，19（1）：5-14.

［7］ 夏勇，閻振林，劉陽(yáng)，等.肝癌患者術(shù)前的抑郁情緒與術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)性的臨床研究［J］.肝膽外科雜志，2012，20（4）：248-250，294.

［8］ Qin S.Guidelines on the diagnosis and treatment of primary liver cancer（2011 edition）［J］.Chin Clin Oncol，2012，1（1）：10.

［9］ 鄭磊磊，王也玲，李惠春.醫(yī)院焦慮抑郁量表在綜合性醫(yī)院中的應(yīng)用［J］.上海精神醫(yī)學(xué)，2003，15（5）：264-266.

［10］陳然，王瑜，余建英，等.PHQ-9在綜合醫(yī)院住院患者中信效度研究［J］.四川精神衛(wèi)生，2017，30（2）：149-153.

［11］唐麗麗.《中國(guó)腫瘤心理治療指南》解讀［J］.醫(yī)學(xué)與哲學(xué)，2016，37（22）：21-23.

［12］Walker J，Hansen CH，Martin P，et al.Prevalence，associations，and adequacy of treatment of major depression in patients with cancer：a cross-sectional analysis of routinely collected clinical data［J］.Lancet Psychiatry，2014，1（5）：343-350.

［13］Lang MJ，David V，Giese-Davis J.The age conundrum：a scoping review of younger age or adolescent and young adult as a risk factor forclinicaldistress，depression，oranxietyincancer［J］.JAdolescYoung Adult Oncol，2015，4（4）：157-173.

［14］Liao R，Peng C，Li M，et al.Comparison and validation of the prognostic value of preoperative systemic immune cells in hepatocellular carcinoma after curative hepatectomy［J］.Cancer Med，2018，7（4）：1170-1182.

［15］鐘鑒宏，向驍，覃宏貴，等.CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞在肝細(xì)胞癌組織中的浸潤(rùn)及與預(yù)后的相關(guān)性研究［J］.中國(guó)癌癥防治雜志，2017，9（4）：311-316.

［16］ Dai J，Liao N，Shi J，et al.Study of prevalence and influencing factors of depression in tumor patients and the therapeutic effects of fluoxetine［J］.Eur Rev Med Pharmacol Sci，2017，21（21）：4966-4974.

［17］Li R，Yang J，Yang J，et al.Depression in older patients with advanced colorectal cancer is closely connected with immunosuppressive acidic protein［J］.Metab Brain Dis，2014，29（1）：87-92.

［18］ Saxton JM，Scott EJ，Daley AJ，et al.Effects of an exercise and hypocaloric healthy eating intervention on indices of psychological health status，hypothalamic-pituitary-adrenal axis regulation and immune function after early-stage breast cancer：a randomised controlled trial［J］.Breast Cancer Res，2014，16（2）：R39.

［19］Suzuki H，Savitz J，Kent Teague T，et al.Altered populations of natural killer cells，cytotoxic T lymphocytes，and regulatory T cells in major depressive disorder：association with sleep disturbance［J］.Brain Behav Immun，2017，66：193-200.

［20］Cui Y，Prabhu VV，Nguyen TB，et al.Longer telomere length of T lymphocytes in patients with early and chronic psychosis［J］.Clin Psychopharmacol Neurosci，2017，15（2）：146-152.