活血化瘀治療惡性腫瘤研究概述

　　關(guān)鍵詞：活血化瘀；惡性腫瘤；治療進(jìn)展
　　中圖分類號(hào)：R273　文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A　文章編號(hào)：1007－2349(2008)03－0049－03
　　
　　1　腫瘤的形成與瘀血
　　
　　腫瘤多有形，惡性腫瘤的主要特征是腫塊、有形可征、堅(jiān)硬不移，屬于中醫(yī)的血瘀證范疇。歷代醫(yī)家多認(rèn)為積、石瘕、痞瘕及肚腹結(jié)塊等皆與瘀血有關(guān)。《醫(yī)林改錯(cuò)》中日：“肚腹結(jié)塊，必有形之血”。說明腹內(nèi)有形的包塊多由瘀血所致。
　　近年來，有關(guān)腫瘤血瘀證的研究是從多方面開展的，在腫瘤的發(fā)病過程中，與血液循環(huán)有關(guān)的許多因素的檢測指標(biāo)均發(fā)生異常，大量臨床及基礎(chǔ)研究均證實(shí)腫瘤血瘀證與微循環(huán)功能障礙，血液流變學(xué)的改變及抗凝血機(jī)制的減弱等密切相關(guān)。
　　1.1　微循環(huán)障　礙有學(xué)者對(duì)40例腫瘤病人進(jìn)行了觀察，發(fā)現(xiàn)患者不同程度地存在甲皺部毛細(xì)血管襻形態(tài)的異常和血液流變學(xué)的改變。表現(xiàn)為視野模糊，清晰度下降；管襻畸形，排列不整，粗細(xì)不均；襻內(nèi)血流減慢，血細(xì)胞失去正常流態(tài)，來回?cái)[動(dòng)，甚至停止流動(dòng)，聚集成團(tuán)。還有人對(duì)惡性腫瘤青紫舌和非青紫舌患者的舌尖以及甲皺微循環(huán)的變化作了對(duì)照觀察，發(fā)現(xiàn)兩組病人均有甲皺、舌尖微循環(huán)的異常但以青紫舌更加突出，舌尖微循環(huán)比較，除管襻周圍滲出差別不明顯外，異型微血和叢、瘀血微血管叢、擴(kuò)張微血管叢及紅細(xì)胞聚休、管襻出血管皆以青紫舌為甚。由于青紫舌是血瘀證的典型表現(xiàn)，腫瘤患者如出現(xiàn)青紫舌或青紫舌持續(xù)不退，則表示瘀血引起的微循環(huán)障礙較重，腫瘤易發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后不佳。另有學(xué)者對(duì)50例晚期腫瘤患者研究發(fā)現(xiàn)，88％的病人血循環(huán)中有白色微血栓，其數(shù)量與腫瘤進(jìn)展程度呈正相關(guān)。且有嚴(yán)重微血栓形成者，都有明顯的轉(zhuǎn)移灶。
　　1.2　血液流變學(xué)的改變 大量臨床觀察表明，惡性腫瘤患者的血液流變學(xué)改變主要表現(xiàn)在血液黏度高，血液處于黏、聚狀態(tài)，且高粘滯血癥的存在對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的形成有著重要的影響。盧爾夫等對(duì)消化道癌、乳腺癌、肺癌等多種惡性腫瘤患者78例及75例正常人做紅細(xì)胞壓積、全血比粘度(高切、低切)、血漿粘度、血漿纖維蛋白原、血沉及血沉方程K值等血液流變學(xué)指標(biāo)測定，發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤患者多項(xiàng)指標(biāo)均明顯高于正常對(duì)照組，提示部分惡性腫瘤患者有“血瘀證”的病理改變，血液呈高凝狀態(tài)，且腫瘤轉(zhuǎn)移時(shí)血液粘度明顯增高。血液流變學(xué)所表現(xiàn)出來的濃、黏化是腫瘤血瘀癥本質(zhì)的客觀反映，因此瘀血與血液流變學(xué)之間有著內(nèi)在聯(lián)系。另有資料表明化療后腫瘤病人血液的高粘狀態(tài)非但不能減低，反而愈加增高。施行非根治術(shù)的實(shí)體瘤患者及化療后的腫瘤患者出現(xiàn)血瘀證的機(jī)會(huì)較行根治術(shù)的實(shí)體瘤患者和化療前的腫瘤患者要高。總之，血液流變學(xué)異常是腫瘤患者中普遍存在的一種病理改變，血液粘滯性越高，腫瘤血瘀越明顯，血液流變性越接近正常，則血瘀越輕。這一現(xiàn)象為應(yīng)用活血化瘀藥治療腫瘤提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
　　1.3　血液凝固異常 惡性腫瘤血瘀證另一表現(xiàn)就是血液凝固性異常，其特點(diǎn)表現(xiàn)為凝血機(jī)制被激活，血小板活化，抗凝功能減弱，導(dǎo)致血液處于高凝狀態(tài)，易于血栓形成。有學(xué)者從微觀角度研究，應(yīng)用血小板聚集、黏附功能對(duì)肺癌及其轉(zhuǎn)移患者所表現(xiàn)的血瘀證進(jìn)行了臨床實(shí)驗(yàn)研究。通過對(duì)47例肺癌患者，20例肺癌轉(zhuǎn)移患者，20例健康人的血小板凝集最大值(MAR)和血小板黏附率(PAD)進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)肺癌轉(zhuǎn)移患者、肺癌患者與健康人MAR、PAD均有顯著性差異(P＜0.001，P＜0.01)；且肺癌轉(zhuǎn)移患者較肺癌患者M(jìn)AR、PAD亦有顯著性差異(P＜0.01，P＜0.05)?？梢钥闯?，肺癌患者血小板聚集、黏附功能增強(qiáng)，特別是肺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移后，則表現(xiàn)的尤為突出。進(jìn)一步揭示肺癌患者普遍存在著血瘀證，并且貫穿于肺癌的整個(gè)病理過程，即從肺癌的無侵襲轉(zhuǎn)移到肺癌的侵襲轉(zhuǎn)移存在著微觀血瘀證。有人對(duì)惡性腫瘤患者不同階段凝血功能、抗凝及血小板數(shù)量的變化及其臨床意義進(jìn)行探討，結(jié)果發(fā)現(xiàn)92例惡性腫瘤患者中，胃癌、肝癌早期凝血酶原時(shí)間(PT)、凝血酶時(shí)間(TT)、活化部分凝血活酶(KPTT)水平較31例正常對(duì)照組降低。肺癌、乳腺癌晚期患者中PT、KPTT較正常對(duì)照組增高，纖維蛋白原明顯升高，兩者比較有顯著性差異，而血小板數(shù)量無明顯變化；肝癌、肺癌晚期患者血小板均明顯下降，抗凝血酶Ⅲ活性亦有顯著性改變。該組惡性腫瘤患者中除肝癌患者以外，其余病例早期凝血功能增強(qiáng)，處于高凝狀態(tài)，有血栓形成的傾向。且預(yù)后不良。
　　
　　2　活血化瘀是治療惡性腫瘤的有效方法
　　
　　2.1　國內(nèi)研究現(xiàn)狀 目前認(rèn)為活血化瘀中藥抗腫瘤的機(jī)理主要有以下幾方面：①直接抑殺腫瘤細(xì)胞；施廣霞等發(fā)現(xiàn)莪術(shù)油對(duì)L615白血病細(xì)胞有直接細(xì)胞毒作用，可致腫瘤細(xì)胞變性壞死，且有一定滅能效果。在研究莪術(shù)、三棱對(duì)人肺癌A549細(xì)胞調(diào)亡的誘導(dǎo)作用的實(shí)驗(yàn)中，可以看到莪術(shù)、三棱對(duì)A549細(xì)胞的凋亡有明顯的誘導(dǎo)作用(P＜0.01)，當(dāng)2種藥物提取液共同作用于細(xì)胞時(shí)，其對(duì)A549細(xì)胞的凋亡作用比單獨(dú)用藥的作用更加強(qiáng)烈，且隨用藥劑量的增加，表現(xiàn)出劑量一效應(yīng)關(guān)系。②改善血液流變性和凝固性、抑制血小板聚集及瘤栓的形成、降低血小板的粘附聚集性能、降低纖維蛋白的含量。臨床研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用治療量的川芎嗪(TMP)治療肺癌患者，能明顯抑制血小板的激活、粘附、聚集和釋放，血漿因子Ⅷ促凝活性、血管性假血友病因子、纖維蛋白原均有顯著降低(P＜0.01)，而對(duì)6－酮－前列腺素1a影響不明顯。說明TMP具有活血化瘀作用，對(duì)血小板功能具有抑制作用，用于肺癌患者作為輔助治療具有一定意義。鄧常青等對(duì)赤芍抗凝血作用研究后發(fā)現(xiàn)，赤芍注射液在體外能使家兔血漿KPTT、PT和TT延長，作用隨赤芍濃度的增加而增強(qiáng)；在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中家兔靜注赤芍也可使KPTT、PT和TT顯著延長，赤芍的抗凝作用可能是對(duì)凝血酶發(fā)揮即時(shí)的直接抑制作用而不依賴于抗凝血酶Ⅲ。③對(duì)放化療有增效作用；為了減少化療藥物對(duì)機(jī)體造成的損傷，有人采用當(dāng)歸合并環(huán)磷酰胺(CTX)的治療方法，分析不同組別移植瘤鼠血、組織中三項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物變化，結(jié)果表明單用當(dāng)歸、CTX的小鼠血。瘤組織中層粘蛋白(LN)、DNA聚合酶(叫A-P)與生理鹽水對(duì)照組比較。無明顯變化，而當(dāng)歸合并CTX則使鼠血.組織LN、DNA-P顯著降低(P＜0.01)。血超氧化物歧化酶(SOD)活性顯著增高(P＜0.01)。提示當(dāng)歸合并CTX治療實(shí)驗(yàn)性腫瘤比單用當(dāng)歸、CTX效果好。當(dāng)歸有一定的增強(qiáng)CTX療效作用。④調(diào)節(jié)機(jī)體免疫機(jī)制；有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)赤芍總苷具有免疫增強(qiáng)作用，可以糾正荷瘤機(jī)體的Thl／Th2漂移現(xiàn)象，提高IL－2、TNF-Q的分泌，維持Thl的優(yōu)勢狀態(tài)，同時(shí)對(duì)降低了的IL－4也有上調(diào)作用，以重建機(jī)體免疫功能而發(fā)揮抗腫瘤作用。該試驗(yàn)通過對(duì)荷瘤機(jī)體細(xì)胞因子的觀察，填補(bǔ)赤芍總甙對(duì)免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)的某些空白，為臨床應(yīng)用赤芍治療腫瘤及血瘀證提供了客觀實(shí)驗(yàn)依據(jù)。TMP也有調(diào)節(jié)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物免疫功能。郎杏彩等研究表明，注射TMP后小鼠外周血淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率顯著高于對(duì)照組，并發(fā)現(xiàn)TMP能顯著增強(qiáng)小鼠單核巨噬細(xì)胞的吞噬功能。可以推測TMP可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能作用，從而增強(qiáng)抗腫瘤效果。⑤鎮(zhèn)痛、抗炎、抗感染等。劉嘉湘等報(bào)道由20多味中藥制成的蟾酥膏，按前瞻性雙盲對(duì)照設(shè)計(jì)，經(jīng)過10家大醫(yī)院332例癌性疼痛患者的鎮(zhèn)痛治療觀察，總有效率為92.65％(P＜0.001)。晚期腫瘤患者常易合并感染，將消炎、抗感染的活血化淤藥配合其他抗感染藥使用，有利于病情的控制和好轉(zhuǎn)。
　　2.2　國外有關(guān)抗凝治療的研究近年來國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林還有抗腫瘤作用。阿司匹林對(duì)環(huán)氧合酶(COx－2)的抑制，是其抗腫瘤的主要機(jī)制。COX是催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素的關(guān)鍵酶，有COX－1和COX－2兩種異構(gòu)酶，其中COX－2的過度表達(dá)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。COX－2基因過度活躍增加前列腺素E的合成，它對(duì)機(jī)體免疫功能起著重要的負(fù)調(diào)節(jié)作用，能抑制免疫系統(tǒng)的監(jiān)管作用，有利于癌細(xì)胞的免疫逃逸，同時(shí)可促進(jìn)癌細(xì)胞的生長增殖，降低凋亡基因的表達(dá)，促進(jìn)抗凋亡基因的表達(dá)，抑制凋亡的發(fā)生，促進(jìn)腫瘤發(fā)生；Shift等研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林類藥物可改變結(jié)腸癌細(xì)胞形態(tài)，使細(xì)胞聚集在GO～G1期并呈時(shí)間及濃度依賴性，在一定濃度還可誘導(dǎo)凋亡，同時(shí)降低細(xì)胞周期依賴性激酶的水平和活性。國外臨床研究還發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌治療過程中，運(yùn)用激素和化學(xué)藥物的同時(shí)，加用低劑量華法令抗凝治療，治療組發(fā)生血栓的機(jī)率明顯低于對(duì)照組，而出血率兩者比較無顯著性差異。并且運(yùn)用低劑量華法令治療還可減低治療費(fèi)用。
　　
　　3　活血化瘀中藥應(yīng)用時(shí)存在的問題
　　
　　3.1　有關(guān)活血化瘀促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的爭論 隨著血瘀證實(shí)質(zhì)研究的不斷深入，關(guān)于活血化瘀中藥對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移影響的臨床和實(shí)驗(yàn)研究也迅速發(fā)展，但結(jié)論不一。早在上世紀(jì)80年代，有人用丹參、復(fù)方丹參注射液、赤芍、當(dāng)歸、紅花、川芎嗪等幾種活血化瘀藥物對(duì)小鼠肝癌細(xì)胞形成肺轉(zhuǎn)移進(jìn)行實(shí)驗(yàn)觀察后發(fā)現(xiàn)大多數(shù)該類藥物對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移有促進(jìn)作用。此后，黃孔威等報(bào)告赤芍水提物及醇提物腹腔注射均顯著增加小鼠Lewis肺癌的自發(fā)性轉(zhuǎn)移，對(duì)肺轉(zhuǎn)移率無明顯影響。翁維良。將活血藥分為若干類，對(duì)比觀察結(jié)果表明破血類藥降低血液粘滯性及紅細(xì)胞聚集性作用較為顯著，其作用力度與促腫瘤轉(zhuǎn)移的傾向存在正相關(guān)的關(guān)系。近年來有人研究丹參、赤芍對(duì)大鼠Walker256癌肝轉(zhuǎn)移影響的機(jī)制，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)活血中藥(丹參、赤芍)組的肝轉(zhuǎn)移率、血性腹水率、腹腔播散率均高于生理鹽水組?？紤]丹參、赤芍可增強(qiáng)實(shí)驗(yàn)大鼠VEGF的表達(dá)及腫瘤血管形成，促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移發(fā)生。目前雖然尚未有明確臨床報(bào)道關(guān)于活血化瘀中藥引起腫瘤轉(zhuǎn)移，但臨床情況復(fù)雜，缺乏統(tǒng)一的客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)，應(yīng)用必須謹(jǐn)慎。
　　3.2　血瘀征在腫瘤發(fā)展的各個(gè)階段有不同的特點(diǎn)在腫瘤的發(fā)展過程中，隨著病情不斷加重，久病氣虛毒結(jié)或放化療后都可引起血瘀加重，癌細(xì)胞不斷生長、浸潤、轉(zhuǎn)移，機(jī)體逐漸顯示高凝趨勢。血瘀與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展程度有著相當(dāng)密切的關(guān)系，而且出現(xiàn)在各個(gè)病理階段，但不同發(fā)展階段變化會(huì)有不同特點(diǎn)，它在腫瘤發(fā)展過程中所處的地位也會(huì)有所改變，因而不同時(shí)期應(yīng)用活血化瘀方藥對(duì)腫瘤的最終結(jié)果也會(huì)有所不同。必須掌握腫瘤患者不同階段血液流變學(xué)的變化規(guī)律、血瘀證候的變化特點(diǎn)，按照中醫(yī)辨證論治的原則正確選用活血化瘀方藥，才能獲得滿意的療效。
　　
　　4　體會(huì)
　　
　　腫瘤患者病機(jī)復(fù)雜，導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移的因素也很多，血瘀證并非單獨(dú)存在，導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移的因素也很多，如正氣虧虛、痰瘀互結(jié)、肝郁不舒等。因此，可在活血化瘀基礎(chǔ)上結(jié)合其他療法，與扶正祛邪、清熱解毒、益氣養(yǎng)陰等法有機(jī)結(jié)合起來，辨證得法分清主次，均能收效顯著。辨病與辨證相結(jié)合，由于不同部位的組織特性不同，活血化瘀藥的應(yīng)用應(yīng)辨病施治，對(duì)不同種類的腫瘤其效果不同；而同一類腫瘤由于所處階段不同，活血化瘀藥的應(yīng)用應(yīng)辨證施治，不同階段活血化瘀藥的強(qiáng)度不