耐力訓(xùn)練及限制飲食對(duì)單純性肥胖大鼠脂肪合成的影響

王立靖　衣雪潔

摘要：為探討運(yùn)動(dòng)及限制飲食對(duì)單純性肥胖大鼠脂合成的影響，將大鼠隨機(jī)分為四組：正常飲食對(duì)照組（ND），高脂飲食非運(yùn)動(dòng)組（HN）,高脂飲食運(yùn)動(dòng)組（HE）和限制高脂飲食運(yùn)動(dòng)組（LE）。造肥胖模型后對(duì)HE和LE組實(shí)行游泳耐力訓(xùn)練，期間LE組進(jìn)行限制性高脂飲食。10周后，測(cè)定其體重、體長(zhǎng)、脂肪墊重量，并測(cè)定其肝組織乙酰CoA羧化酶（ACC）基因表達(dá)、甘油三酯、血胰島素及極低密度脂蛋白水平。游泳訓(xùn)練后，HE和LE組ACC基因表達(dá)比HN組分別下降19.6%和36.3%，大鼠體重及體脂百分比也顯著下降；LE組甘油三酯、血胰島素和極低密度脂蛋白水平顯著降低。且LE組甘油三酯含量比HE組顯著下降。耐力訓(xùn)練降低了大鼠脂類的合成，結(jié)合限制飲食使這種趨勢(shì)更明顯，減肥效果更好。

關(guān)鍵詞：?jiǎn)渭冃苑逝?；運(yùn)動(dòng)；飲食；乙酰CoA羧化酶

中圖分類號(hào)：G804.5文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1007-3612(2008)09-1215-04

Influence of Endurance Training and Food-Restriction on Fat Synthesis in Rats with Simple Obesity

WANG Li-jing1, YI Xue-jie2

（1. Southeast University, Nanjing 210096, Jiangsu China; 2. Shenyang Sport University, Shenyang 110032, Liaoning China)

Abstract:To explore the effects of endurance training and food-restriction on fat synthesis, we divide rats into four groups randomly: Normal diet contrast group (ND), high fat diet non-exercise group (HN), high fat diet exercise group (HE) and high-fat diet-limiting exercise group (LE). After making fat rats model, rats of HE and LE groups are trained to swim, and rats of LE group go on the restricted-high fat diet during this time. we measure their weight, the length of bodies, fat cushion weight, and also determine the level of acetyl CoA carboxyl enzyme ( ACC ) gene expression, triglyceride in rats liver, and the level of blood insulin, very low-density lipoprotein. 10 weeks later, ACC gene expression is 19.6% and 36.3% in HE and LE groups lower than that in HN group, and the rats weight and body fat content decreases remarkably too. The level of liver triglyceride, blood insulin, and very low-density lipoprotein in LE group decrease remarkably. Moreover, the liver triglyceride level of LE group decreases remarkably compared with HE group. Endurance training reduces fat synthesis, and it is has a more effective function if combined with food-restriction.

Key words: simple obesity; exercise; diet; Acetyl CoA carboxyl enzyme

肥胖是近年來(lái)一種常見(jiàn)的能量代謝性疾病，隨著人們生活方式的改變及生活水平的提高，肥胖在人群中占有越來(lái)越高的比例，肥胖與高血壓、糖尿病、腦血管意外、癌癥等多種疾病密切相關(guān)。臨床上，肥胖按其發(fā)生機(jī)制可分為病理性肥胖和單純性肥胖兩類，單純性肥胖占肥胖總數(shù)的90%以上，其病因尚不十分明確,目前認(rèn)為其發(fā)病與飲食及生活方式有關(guān)。

運(yùn)動(dòng)及運(yùn)動(dòng)加限制飲食是一種很好的減肥方式，它既能改善身體機(jī)能狀態(tài)，同時(shí)對(duì)機(jī)體又幾乎無(wú)副作用，被肥胖人群廣泛采用。以往研究重點(diǎn)主要放在了運(yùn)動(dòng)后脂肪分解供能方面上，而對(duì)脂肪合成因素的變化研究較少。脂肪的合成大部分在肝組織中進(jìn)行，乙酰CoA羧化酶(ACC) 是肝組織中脂肪酸合成限速酶，對(duì)肝中甘油三酯的合成起到重要的促進(jìn)作用，甘油三酯釋放入血后主要以極低密度脂蛋白的形式運(yùn)輸。

Jang報(bào)道,飲食易感性肥胖大鼠肝組織中ACC基因表達(dá)明顯高于正常對(duì)照組^［1］，耐力訓(xùn)練及限制飲食對(duì)單純性肥胖大鼠肝組織ACC基因表達(dá)的影響還未見(jiàn)報(bào)道。本次試驗(yàn)通過(guò)測(cè)定大鼠肝組織中ACC基因表達(dá)、甘油三酯及血中極低密度脂蛋白的水平探討耐力訓(xùn)練和耐力訓(xùn)練加限制飲食對(duì)肥胖的影響。

1實(shí)驗(yàn)材料及方法

1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及分組┆雄性4周齡（Sprague-Dawley）SD大鼠40只，體重約50 g/只,購(gòu)自沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院動(dòng)物飼養(yǎng)部。所有動(dòng)物適應(yīng)性飼養(yǎng)一周后，隨機(jī)分為四組：正常對(duì)照組（ND）、高脂飲食不運(yùn)動(dòng)組（HN）、高脂飲食運(yùn)動(dòng)組（HE）和限制高脂飲食運(yùn)動(dòng)組（LE）。分組后組間體重?zé)o統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。飼料配方：正常對(duì)照組采用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)飼料，其余三組采用高脂高營(yíng)養(yǎng)飼料^［2］。室溫(23±3)℃，相對(duì)濕度為45%±10%，通風(fēng)良好，每天定時(shí)人工照明（12 h），造肥胖模型期間大鼠自由攝取食物，自由飲水。

1.2運(yùn)動(dòng)方案┒苑逝腫櫬笫蠼行高脂飼料喂養(yǎng)10周后，其體重超過(guò)對(duì)照組大鼠平均體重25%^［3］（P＜0.001），HE和LE組大鼠開(kāi)始3 d試游泳，前3 d試游泳時(shí)間分別為每天15min,30 min,45 min,以后開(kāi)始保持60 min/d,6 d/周,持續(xù)10周,水溫(34±2)℃，水池長(zhǎng)100 cm,寬60 cm,高80 cm。其間LE組每天給與飲食量為HE組的85%，其余三組飲食不變。

1.3取樣和測(cè)定大鼠在末次游泳訓(xùn)練后禁食過(guò)夜，次日取材，隨機(jī)去除多余大鼠使每組均為8只，測(cè)定其體重及體長(zhǎng)，計(jì)算 lees指數(shù)（3體重(g)×103/體長(zhǎng)（cm）），然后眼球取血處死大鼠。采集的血樣在室溫下3 000 rpm離心10 min，分離血清，密封，—20℃保存，待測(cè)。剝離大鼠腎周和附睪周圍脂肪組織并稱重。

1.3.1肝組織ACC基因表達(dá)的測(cè)定用氯仿/異丙醇/酒精一步法抽提肝組織總RNA，總RNA抽提試劑盒（上海生工生物工程技術(shù)服務(wù)有限公司）。 按上海生工生物工程公司逆轉(zhuǎn)錄試劑盒說(shuō)明書(shū)，合成反應(yīng)液總量為20 μL的反應(yīng)體系(表1)。

ACC引物根據(jù)參考文獻(xiàn)^［4］與基因文庫(kù)（J03808）設(shè)計(jì)，由北京華美生物工程公司設(shè)計(jì)合成。上游為序列：5'CAGGCCGGATGCAGGAGAAG3'，下游序列：5'GAGATGTGC TGGGTCATGTGGAC3'。內(nèi)對(duì)照β-actin基因的上游引物序列：5'AGCCTTCCTTCCTG GGTATG3'，下游引物序列：5'AGCGTACTCCTGCTTGCTCA3'。ACC擴(kuò)增片斷為380bp，內(nèi)對(duì)照擴(kuò)增長(zhǎng)度為700bp

PCR反應(yīng)按試劑盒說(shuō)明書(shū)（上海生工生物工程技術(shù)服務(wù)有限公司）按以下條件進(jìn)行(表3)。

1.3.2肝甘油三脂的測(cè)定取肝右葉0.2 g加入1.8 mL生理鹽水中，勻漿，3 000 rpm離心15 min，取上清液，嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明（寧波慈城試劑公司）用分光光度法測(cè)定。

1.3.3血中極低密度脂蛋白水平的測(cè)定取血清并嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明寧波慈城試劑公司）用分光光度法測(cè)定。

1.3.4血中胰島素水平的測(cè)定取血清用放免法（解放軍總醫(yī)院科技開(kāi)發(fā)中心放射免疫研究所）嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明測(cè)定。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS12.0軟件包進(jìn)行處理，均數(shù)間比較采用單因素方差分析Turckeys'檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.110周肥胖造模后各組大鼠體重、Lees指數(shù)及肥胖組體重肥胖度┆見(jiàn)表4

表4顯示 ，10周肥胖造模后HN、HE及LE組大鼠體重及Lees指數(shù)均顯著高于ND組（玃＜0.01），這三組間體重及Lees指數(shù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差別，且HN、HE及LE組大鼠體重均比ND組高出25%以上，造肥胖模型成功。

2.2游泳訓(xùn)練和游泳訓(xùn)練加限制飲食后大鼠體重、lees指數(shù)及體脂百分比┆見(jiàn)表5。

表5顯示，游泳訓(xùn)練后HN組大鼠體重及體脂百分比比ND組顯著升高（玃＜0.01），Lees指數(shù)明顯升高（玃＜0.05）；HE和LE組大鼠體重比HN組顯著下降（玃＜0.01），體脂百分比明顯下降（玃＜0.05）；其余各組間Lees指數(shù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；LE組大鼠體重、體脂百分比比HE組均有下降趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.3游泳訓(xùn)練后各組大鼠肝組織ACC基因表達(dá)結(jié)果┆見(jiàn)下圖1。

圖1大鼠ACC基因表達(dá)結(jié)果圖1顯示，肝組織中ACC基因表達(dá)在HN組最高，比ND組升高93.1%，HE及LE組比HN組分別下降19.6%和36.3%,經(jīng)游泳耐力訓(xùn)練及耐力訓(xùn)練加限制飲食后出現(xiàn)了明顯的下降。

2.4游泳訓(xùn)練和游泳訓(xùn)練加限制飲食對(duì)大鼠肝組織中甘油三酯含量及血中極低密度脂蛋白和胰島素的影響

表6顯示，HN組大鼠血胰島素水平、肝中甘油三酯含量及血中極低密度脂蛋白水平均顯著高于ND組；HE組與HN組相比這三個(gè)指標(biāo)均未發(fā)生顯著變化，LE組胰島素和極低密度脂蛋白和甘油三酯水平均顯著下降；與HE組相比，LE組甘油三酯含量也顯著下降，其余兩個(gè)指標(biāo)并未發(fā)生顯著變化。

3討論

肥胖已成為21世紀(jì)人類健康的殺手，對(duì)肥胖病的防治刻不容緩。人們一直在探索治療肥胖的有效的途徑，但目前尚未見(jiàn)明顯的突破，本試驗(yàn)通過(guò)給與SD大鼠高脂高營(yíng)養(yǎng)飲食10周后，成功造肥胖模型。經(jīng)游泳耐力訓(xùn)練，顯著降低了肥胖大鼠體重及體脂百分比，以此證明耐力游泳訓(xùn)練可起到減肥效果。限制飲食在動(dòng)物試驗(yàn)中較容易實(shí)施，但對(duì)于廣大肥胖患者若限制飲食量較大會(huì)導(dǎo)致饑餓感覺(jué)強(qiáng)烈，不容易堅(jiān)持。國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道^［5］單純性限制飲食一般飲食限制量為肥胖對(duì)照組的80%左右，而本次實(shí)驗(yàn)要把耐力訓(xùn)練與限制飲食聯(lián)合作用，因此我們把耐力訓(xùn)練加限制飲食組的飲食量定為單純性運(yùn)動(dòng)組平均飲食量的85%，經(jīng)8周游泳耐力訓(xùn)練加限制飲食作用后，比單純性運(yùn)動(dòng)組有放大減肥效果的作用，提示耐力訓(xùn)練加限制飲食聯(lián)合作用比單純耐力訓(xùn)練有更好的治療肥胖效果。下面將對(duì)耐力訓(xùn)練和耐力訓(xùn)練加限制飲食減肥部分作用機(jī)制進(jìn)行討論：

3.1游泳耐力訓(xùn)練和耐力訓(xùn)練加限制飲食對(duì)單純性肥胖大鼠肝組織中甘油三酯合成的影響脂肪的合成在肝組織最為旺盛，ACC是肝組織中脂肪酸合成限速酶，它主要存在細(xì)胞液中^［6］，催化脂肪酸合成的第一步反應(yīng), 即乙酰CoA合成丙二酰CoA, 后者可進(jìn)一步生成脂肪酸，并能阻止肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶Ι將長(zhǎng)鏈脂肪酸轉(zhuǎn)移至線粒體內(nèi)膜, 從而可減少長(zhǎng)鏈脂肪酸的氧化并促進(jìn)脂肪酸和甘油三酯的生成^［7］。

Malewia報(bào)道肥胖大鼠肝組織勻漿中乙酰CoA羧化酶（acetyl-CoA carboxyl enzyme，ACC）含量高于正常大鼠肝組織中ACC含量^［8］。McCarty認(rèn)為降低肝臟中ACC的活性可降低其甘油三酯的生成。ACC基因表達(dá)或活性變化可以直接影響FFA水平，因而影響了組織中甘油三酯的合成。本試驗(yàn)中單純性肥胖組大鼠肝組織中ACC基因表達(dá)比正常對(duì)照組組高93.1%，肝組織中TG含量也比正常對(duì)照組極顯著升高，兩者變化趨勢(shì)相一致。提示高脂膳食引起大鼠肥胖，肝組織中ACC基因表達(dá)升高促進(jìn)脂肪酸和甘油三酯的合成增加是誘導(dǎo)大鼠肥胖的重要原因之一。

運(yùn)動(dòng)可以降低肥胖者脂肪含量，肝組織中ACC基因表達(dá)的變化可能在其中起著重要的作用。耐力訓(xùn)練使遺傳性肥胖大鼠肝組織中ACC基因表達(dá)下降，脂肪酸生成減少^［9］。但在所查文獻(xiàn)中并未見(jiàn)到有關(guān)于耐力訓(xùn)練對(duì)單純性肥胖大鼠肝中ACC基因表達(dá)的影響。本次實(shí)驗(yàn)通過(guò)施加耐力訓(xùn)練降低了單純運(yùn)動(dòng)組大鼠肝組織中ACC的基因表達(dá)，其肝臟中甘油三脂含量也發(fā)生極顯著下降?？梢哉J(rèn)為，耐力訓(xùn)練無(wú)論是對(duì)遺傳性肥胖還是對(duì)單純性肥胖，都可以通過(guò)降低肝組織中ACC基因表達(dá)來(lái)降低肝組織中甘油三酯的合成，進(jìn)而使VLDL入血量減少。

限制飲食同樣可以影響ACC基因表達(dá)。Winder報(bào)道，限制飲食可以降低肝組織中ACC基因表達(dá)，使ACC基因表達(dá)下降^［10］。本次實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，限制飲食組大鼠肝組織中ACC基因表達(dá)低于單純運(yùn)動(dòng)組，同時(shí)肝組織中甘油三酯含量也出現(xiàn)顯著下降。如果單純限制飲食，ACC基因表達(dá)下降幅度較小。限制飲食組大鼠在單純性耐力訓(xùn)練基礎(chǔ)上進(jìn)一步限制了能量的攝入，加強(qiáng)能量代謝負(fù)平衡，使肝組織中脂肪酸合成底物減少，ACC基因表達(dá)同時(shí)降低，甘油三酯合成量降低，更有效地促進(jìn)減肥作用。

3.2游泳耐力訓(xùn)練及耐力訓(xùn)練加限制飲食對(duì)單純性肥胖大鼠血液中極低密度脂蛋白水平的影響肝組織中甘油三酯與Apo B等載脂蛋白結(jié)合后生成VLDL微粒釋放入血，血液中甘油三酯主要存在于極低密度脂蛋白中。本研究結(jié)果顯示，肥胖組大鼠血中極低密度脂蛋白水平顯著高于正常對(duì)照組。趙源源報(bào)道，肥胖者血中VLDL水平顯著高于正常^［11］。這可能是由于肥胖者肝組織中ACC基因表達(dá)的增高，促使肝中甘油三酯合成增加，進(jìn)而造成了血液中極低密度脂蛋白升高，單純性肥胖大鼠體內(nèi)存在著明顯的脂合成紊亂。

耐力訓(xùn)練可以明顯改善肥胖者脂代謝紊亂，降低血液中極低密度脂蛋白水平^［12］。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，單純運(yùn)動(dòng)組大鼠血中極低密度脂蛋白水平有下降趨勢(shì)，但并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差別，這可能與本試驗(yàn)選擇的訓(xùn)練強(qiáng)度大小及訓(xùn)練時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)。

有關(guān)限制飲食對(duì)肥胖者肝組織中甘油三酯的合成及極低密度脂蛋白在血中轉(zhuǎn)運(yùn)的影響報(bào)道并不多見(jiàn)。本試驗(yàn)限制飲食組大鼠血中極低密度脂蛋白水平與單純運(yùn)動(dòng)組相比有下降趨勢(shì)，但并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明單純限制飲食對(duì)脂代謝紊亂的改善無(wú)明顯意義。但限制飲食與游泳耐力訓(xùn)練聯(lián)合作用后，血極低密度脂蛋白水平與單純性運(yùn)動(dòng)組相比，發(fā)生了更顯著的降低，使脂代謝紊亂得以更好的改善。限制飲食是在機(jī)體運(yùn)動(dòng)能量消耗增加的基礎(chǔ)之上使能量代謝進(jìn)一步達(dá)到負(fù)平衡，增加了極低密度脂蛋白的供能作用，達(dá)到更好的減肥效果。

3.3耐力訓(xùn)練和耐力訓(xùn)練加限制飲食對(duì)胰島素在脂肪合成及血脂轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中作用的影響

3.3.1肥胖狀態(tài)下胰島素對(duì)肝組織中脂肪合成及血脂轉(zhuǎn)運(yùn)的調(diào)節(jié)本試驗(yàn)中肥胖組大鼠血胰島素水平顯著高于正常對(duì)照組。胰島素對(duì)肝臟中甘油三酯的合成及極低密度脂蛋白在血中的轉(zhuǎn)運(yùn)等均有重要影響。實(shí)驗(yàn)證明，少活動(dòng)且肥胖大鼠體內(nèi)每一個(gè)β細(xì)胞分泌胰島素的能力降低，且肌細(xì)胞膜上葡萄糖載體對(duì)胰島素的敏感性降低，影響了肌細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，這就需要更多的胰島細(xì)胞來(lái)維持葡萄糖的動(dòng)力學(xué)平衡，使胰島素不正常的升高，而且有可能發(fā)生肌組織胰島素抵抗^［13］，使肌肉利用脂肪減少，導(dǎo)致肥胖加重。

胰島素是影響ACC基因表達(dá)的重要因素之一，Rumberger報(bào)道，胰島素的升高能促進(jìn)ACC基因表達(dá)的增高^［14］,并且ACC活性與胰島素水平呈線性正相關(guān)^［15］。胰島素一方面可以通過(guò)作用于蛋白磷酸酶促使磷酸化的ACC恢復(fù)活性，另一方面，還可以在基因水平上直接提高其表達(dá)。另外，胰島素還能直接促進(jìn)周圍組織攝取FFA^［16］，促進(jìn)甘油三酯的合成，進(jìn)而影響極低密度脂蛋白的合成。

高胰島素水平引起肝臟中ACC基因表達(dá)增加，使肝組織中脂肪酸及甘油三酯生成增加。肥胖大鼠肝組織中ACC基因表達(dá)的增高能夠促進(jìn)甘油三酯的合成及VLDL向血液中的釋放，可能是單純性肥胖發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的一個(gè)重要原因。

在胰島素增高狀態(tài)下，肥胖大鼠肝臟中VLDL微粒合成增加而分解減少。體內(nèi)研究顯示，高濃度胰島素抑制甘油三酯的酯解，刺激甘油三酯的?；?sup>［17］。Sparks認(rèn)為，血中富含甘油三酯的脂蛋白受胰島素的正向調(diào)節(jié)^［15］。本試驗(yàn)結(jié)果也顯示，胰島素水平的的增高可能是肥胖大鼠脂代謝紊亂的一個(gè)重要原因^［18］。

3.3.2游泳耐力訓(xùn)練及游泳耐力訓(xùn)練加限制飲食后胰島素對(duì)脂代謝的影響游泳耐力訓(xùn)練后，單純運(yùn)動(dòng)組大鼠血胰島素水平比肥胖組顯著下降，對(duì)ACC基因表達(dá)的促進(jìn)作用減少，ACC基因表達(dá)下降，肝組織中TG合成減少，進(jìn)而使極低密度脂蛋白釋放入血減少。

胰島素抵抗現(xiàn)象在耐力訓(xùn)練后得到改善，引起血極低密度脂蛋白的分解。本實(shí)驗(yàn)中，運(yùn)動(dòng)組大鼠血胰島素水平發(fā)生了顯著下降，各項(xiàng)脂代謝指標(biāo)也趨近正常，游泳耐力訓(xùn)練改善了單純性肥胖大鼠的高胰島素血癥及脂代謝紊亂。

Pesonen認(rèn)為，限制飲食可以降低肥胖者血胰島素水平^［19］，從而改善脂代謝紊亂。經(jīng)施加限制飲食后，耐力訓(xùn)練加限制飲食組除肝臟中甘油三酯含量比單純運(yùn)動(dòng)組下降顯著外，血胰島素和極低密度脂蛋白水平與單純運(yùn)動(dòng)運(yùn)動(dòng)組相比并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但有向良好方向發(fā)展的趨勢(shì)。限制飲食使機(jī)體能量攝入減少，促進(jìn)能量代謝達(dá)到負(fù)平衡，但與單純運(yùn)動(dòng)組相比，單純限制飲食在本次試驗(yàn)中意義并不明顯，分析可能是與限制飲食的程度較小或時(shí)間短有關(guān)。但耐力訓(xùn)練加限制飲食組與肥胖組相比，其血胰島素水平、肝中ACC基因表達(dá)下降顯著，肝組織甘油三酯含量和血極低密度脂蛋白水平均顯著下降。耐力訓(xùn)練聯(lián)合限制飲食作用對(duì)脂代謝紊亂的改善有更好的促進(jìn)作用，減肥效果更加明顯。

4結(jié)論

耐力訓(xùn)練通過(guò)改善肥胖大鼠胰島素抵抗，下調(diào)大鼠肝臟中ACC基因表達(dá)，降低了肝組織中甘油三酯的合成，同時(shí)降低了血液中極低密度脂蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)而肥胖者之代謝紊亂及減輕體重的目的。結(jié)合限制飲食使血胰島素水平、脂肪在肝組織中合成及血脂轉(zhuǎn)運(yùn)有向更好的方向發(fā)展的趨勢(shì)，具有更好的減肥效果。

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