艾滋病疫苗研究走進(jìn)歧途？

李　楊

科學(xué)界對(duì)研制出艾滋病疫苗的時(shí)間表變得越來(lái)越悲觀。目前在這個(gè)領(lǐng)域存在的一個(gè)重要問(wèn)題是：如何在基礎(chǔ)研究和疫苗研制之間實(shí)現(xiàn)平衡

英國(guó)《衛(wèi)報(bào)》日前以這樣的標(biāo)題表達(dá)了人類對(duì)艾滋病疫苗研究的悲觀情緒——《人類可能永遠(yuǎn)找不到艾滋病疫苗》。

這份報(bào)紙做出上述判斷的依據(jù)是，諾貝爾獎(jiǎng)得主戴維?巴爾的摩2月18日在美國(guó)科學(xué)促進(jìn)會(huì)年會(huì)上發(fā)表了一段“悲哀論詞”。巴爾的摩說(shuō)，艾滋病的復(fù)雜性意味著，與25年前科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)艾滋病病毒的時(shí)候相比，今天他們發(fā)現(xiàn)疫苗的希望同樣渺茫。

巴爾的摩是美國(guó)加州理工大學(xué)生物學(xué)教授、美國(guó)科學(xué)促進(jìn)會(huì)主席、世界知名的艾滋病專家。他因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)了一種酶，于1975年榮獲諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)——這種酶后來(lái)被證明是艾滋病病毒的關(guān)鍵再生結(jié)構(gòu)。

上世紀(jì)80年代初，人類發(fā)現(xiàn)了人體免疫缺損病毒與艾滋病的聯(lián)系。那時(shí)，很多科學(xué)家相信，人類很快就能找到預(yù)防和治療艾滋病的疫苗。1984年4月，美國(guó)衛(wèi)生和人類服務(wù)部的一名高級(jí)官員在一次記者招待會(huì)上樂(lè)觀地估計(jì)，“在2年內(nèi)，最多3年，我們將擁有艾滋病疫苗”。

從1986年開(kāi)始，巴爾的摩領(lǐng)導(dǎo)一個(gè)專家組開(kāi)展艾滋病疫苗研究。對(duì)于找到疫苗的時(shí)間表，巴爾的摩并不像其他科學(xué)家那樣樂(lè)觀。當(dāng)時(shí)他推斷，“鑒于這一問(wèn)題的復(fù)雜性，找到一種疫苗至少需要10年的時(shí)間”。20多年過(guò)去了，巴爾的摩和他的同行們沒(méi)能達(dá)到目標(biāo)，而且對(duì)于研發(fā)疫苗的前景他略顯悲觀。

“我現(xiàn)在仍然認(rèn)為，艾滋病疫苗的研發(fā)至少還需要10年。但你們很可能會(huì)問(wèn)，如果10年以后變成20年以后，是否意味著人類永遠(yuǎn)也找不到這樣的疫苗？的確有人認(rèn)為，人類永遠(yuǎn)也找不到艾滋病疫苗。我不想假裝發(fā)現(xiàn)了一條通向某種新疫苗的途徑。”現(xiàn)在，巴爾的摩如此告訴《中國(guó)新聞周刊》。

“希望之星”隕落

最令人沮喪的事件發(fā)生在去年9月18日。這一天，制藥企業(yè)美國(guó)默克公司正在進(jìn)行的艾滋病疫苗試驗(yàn)被叫停。

據(jù)美國(guó)《科學(xué)》雜志報(bào)道，當(dāng)天，對(duì)該疫苗大型臨床試驗(yàn)的一項(xiàng)中期安全性分析顯示，該疫苗既無(wú)法保護(hù)志愿者免遭致命病毒的侵害，也不能減少人體免疫缺損病毒感染者體內(nèi)的病毒數(shù)量。

聯(lián)合國(guó)艾滋病規(guī)劃署與世界衛(wèi)生組織聯(lián)合發(fā)布的《2007年全球艾滋病流行狀況更新報(bào)告》顯示，目前全世界大約有4000萬(wàn)人感染人體免疫缺損病毒，如果按目前的感染速度計(jì)算，未來(lái)5年中還將有3000萬(wàn)人感染。也正是由于艾滋病在全球的蔓延，使得艾滋病疫苗市場(chǎng)越來(lái)越被制藥企業(yè)所看好。分析數(shù)據(jù)表明，2006年全球疫苗市場(chǎng)的容量為100億美元。

默克公司這項(xiàng)耗時(shí)10年的疫苗研究的失敗，對(duì)艾滋病疫苗研究領(lǐng)域來(lái)說(shuō)，是一場(chǎng)災(zāi)難性的打擊，因?yàn)槟说囊呙绫徽J(rèn)為是艾滋病疫苗的“希望之星”。2004年，該公司與美國(guó)國(guó)家過(guò)敏和傳染性疾病研究所、一個(gè)名為艾滋病病毒疫苗聯(lián)盟的學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)組成團(tuán)隊(duì)，實(shí)施全球性人體試驗(yàn)。來(lái)自北美洲、南美洲、加勒比海地區(qū)和澳大利亞的3000多名人體免疫缺損病毒呈陽(yáng)性的男性和女性參加了試驗(yàn)。他們的年齡介于18歲到45歲之間。試驗(yàn)前，這些志愿者都沒(méi)有感染人體免疫缺損病毒，但都是艾滋病的高危人群，包括同性戀者和性工作者。志愿者被分為兩組，其中一組獲得艾滋病疫苗注射，一組注射安慰劑。

共有1500名志愿者參加了該項(xiàng)試驗(yàn)，其中絕大多數(shù)是男同性戀者。在至少接種了一次疫苗的741名志愿者中有24人被感染，而對(duì)照組762人中有21人被感染。更令人失望的是，兩組試驗(yàn)者體內(nèi)的病毒載量水平?jīng)]有什么區(qū)別。

“試驗(yàn)失敗的消息令人震驚，它毀滅了我們的希望。”美國(guó)國(guó)家過(guò)敏和傳染性疾病研究所艾滋病疫苗項(xiàng)目負(fù)責(zé)人佩吉?約翰斯頓說(shuō)。高度關(guān)注此項(xiàng)研究的巴爾的摩沮喪地說(shuō)：“研制疫苗不成功是可以理解的，但卻是不能接受的?！?/p>

“望山跑死馬”

20多年來(lái)，包括中國(guó)在內(nèi)，全球已有100多種艾滋病候選疫苗曾經(jīng)或正在進(jìn)入臨床階段，但至今人們沒(méi)有看到任何產(chǎn)品。

對(duì)于疫苗研究為何屢戰(zhàn)屢敗，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院艾滋病研究中心主任、國(guó)家“973”計(jì)劃艾滋病研究項(xiàng)目首席科學(xué)家張林琦認(rèn)為，艾滋病病毒的高度變異性給疫苗研制帶來(lái)重重困難。張林琦用“望山跑死馬”和“跟著感覺(jué)走”，來(lái)描述艾滋病疫苗研發(fā)現(xiàn)狀。

艾滋病病毒是靠感染人體并在體內(nèi)大量復(fù)制而繁衍生存的。病毒在自我復(fù)制過(guò)程中，不是100%精確，導(dǎo)致所復(fù)制的病毒在基因和蛋白序列方面與最初的病毒不同。一個(gè)候選疫苗從開(kāi)始研究到開(kāi)始大規(guī)模臨床試驗(yàn)往往需要幾年的時(shí)間，而此時(shí)疫苗的效力也許已經(jīng)和艾滋病病毒在基因的蛋白序列上不相匹配了。

艾滋病病毒不僅僅在不同地區(qū)、不同個(gè)體之間大相徑庭，而且在同一個(gè)體內(nèi)也具有多樣性。這就使免疫系統(tǒng)很難對(duì)機(jī)體內(nèi)所有的艾滋病病毒產(chǎn)生有效的免疫反應(yīng)。雖然免疫反應(yīng)可能對(duì)一些病毒有效，但仍有許多其他病毒可以“逃逸”免疫反應(yīng)的識(shí)別和抑制。感染者體內(nèi)病毒也可能因變異而產(chǎn)生對(duì)抗病毒藥物的耐藥性?？茖W(xué)家現(xiàn)在并不清楚艾滋病疫苗是否對(duì)感染者體內(nèi)不同的病毒都具有保護(hù)作用，如何研制廣譜艾滋病疫苗是科學(xué)界面臨的最大挑戰(zhàn)。

據(jù)報(bào)道，默克公司這次失敗的疫苗曾在猴子試驗(yàn)中取得非常明顯的免疫保護(hù)效果，即它不僅能防止猴子不被感染，而且即使是被感染了，疫苗也可以降低猴子體內(nèi)的病毒水平。在動(dòng)物身上具有這么好的反應(yīng)，在人身上卻不行。

張林琦認(rèn)為，猴子在各方面雖然都十分接近人，但它畢竟不是人。任何動(dòng)物模型本身都有缺陷，所反映出來(lái)的生物學(xué)現(xiàn)象和機(jī)制并不完全和人一致，只能是一個(gè)參考。目前，科學(xué)家仍然沒(méi)有找到一個(gè)理想的、可以信賴的動(dòng)物模型，這也成為制約艾滋病疫苗研究的一個(gè)瓶頸。

此外，張林琦說(shuō)，科學(xué)家目前對(duì)免疫反應(yīng)與疾病進(jìn)程的相關(guān)性了解不足，艾滋病病毒的傳播和發(fā)病機(jī)制尚未被完全闡明，這些都使得艾滋病疫苗的研發(fā)缺乏準(zhǔn)確和可靠的科學(xué)基礎(chǔ)。

方向性錯(cuò)誤？

打擊還在繼續(xù)。全世界艾滋病疫苗研究最大的投資者美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)給艾滋病疫苗試驗(yàn)亮起黃燈。NIH決定，停止一項(xiàng)耗資1.3億美元的艾滋病疫苗試驗(yàn)。

據(jù)剛剛出版的《科學(xué)》雜志報(bào)道，NIH停止這項(xiàng)試驗(yàn)的原因是,該試驗(yàn)類似于默克公司疫苗的臨床試驗(yàn)，可能會(huì)增加部分人感染人體免疫缺損病毒的風(fēng)險(xiǎn)。

2007年12月底，NIH艾滋病疫苗研究小組委員會(huì)成員在NIH位于馬里蘭州貝塞斯達(dá)的總部開(kāi)會(huì)，討論NIH疫苗的未來(lái)命運(yùn)。盡管本次會(huì)議沒(méi)有形成最后決定，但成員們還是達(dá)成共識(shí)：重新設(shè)計(jì)一套方案，繼續(xù)進(jìn)行這項(xiàng)艾滋病疫苗試驗(yàn)，但要盡量減少受試者受傷害的風(fēng)險(xiǎn)。

NIH的艾滋病疫苗是由NIH疫苗研究中心的加里?勒貝爾小組研制的，與默克公司的疫苗一樣，這兩種疫苗都是用感冒病毒作為載體，將人體免疫缺損病毒的基因送進(jìn)受試者體內(nèi)。腺病毒5型(Ad5)是一種非常流行的感冒病毒，它的亞型超過(guò)50種，且變化很快，部分地區(qū)可能有1/3的人感染上這種病毒，有些地方甚至每個(gè)人都曾被感染過(guò)。

在默克疫苗的試驗(yàn)里，具有高水平Ad5抗體的受試者在接種了艾滋病疫苗后變得更容易感染HIV。研究人員現(xiàn)在還沒(méi)有弄明白這一過(guò)程的機(jī)理，也不清楚新發(fā)現(xiàn)是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的重要性。但是，為了預(yù)防萬(wàn)一，NIH艾滋病疫苗小組委員會(huì)要求，在艾滋病疫苗研究中心的試驗(yàn)中排除對(duì)Ad5有抗體的人。

哥倫比亞大學(xué)的斯科特?漢默是NIH疫苗研究中心艾滋病疫苗試驗(yàn)項(xiàng)目負(fù)責(zé)人，他最初計(jì)劃在美國(guó)和非洲進(jìn)行這項(xiàng)試驗(yàn)，受試者有8500多人?，F(xiàn)在，漢默小組的一位成員解釋說(shuō)，他們認(rèn)為在美國(guó)和非洲進(jìn)行一項(xiàng)只有2000～3300名受試者的試驗(yàn)是比較穩(wěn)妥的，而且受試者必須對(duì)Ad5抗體呈陰性，受試者將包括異性戀者和男同性戀者。

NIH艾滋病疫苗研究小組委員會(huì)的部分成員提出，試驗(yàn)?zāi)芊窦杏诟M窄的范圍，比如美國(guó)的男同性戀者。委員會(huì)成員之一、NIH的疫苗專家杰弗里?利夫森警告說(shuō)，默克公司的結(jié)果正在造成混亂，部分原因在于疫苗是在如此多的不同人群和地區(qū)進(jìn)行試驗(yàn)。“我真的很擔(dān)心這是否表明我們能夠做好這項(xiàng)研究?！?/p>

美國(guó)威斯康星大學(xué)靈長(zhǎng)類動(dòng)物研究專家大衛(wèi)?沃特金斯反對(duì)做這樣的試驗(yàn)，因?yàn)榧词共豢紤]安全因素，對(duì)猴子的試驗(yàn)已表明NIH疫苗研究中心的試驗(yàn)將會(huì)失敗。他對(duì)《科學(xué)》雜志說(shuō)：“我不明白他們?yōu)槭裁催€要這樣做?？茖W(xué)似乎真的被忽略了?！泵绹?guó)過(guò)敏和傳染性疾病研究所所長(zhǎng)安東尼?費(fèi)希認(rèn)為，這個(gè)領(lǐng)域還沒(méi)有“奢侈”到足以等到證明來(lái)自猴子研究的數(shù)據(jù)是有效的，這需要10年的時(shí)間。但費(fèi)希沒(méi)有在小組會(huì)上談自己的觀點(diǎn)，他解釋說(shuō)：“我準(zhǔn)備回去作最后的決定，我不想早于任何人得出結(jié)論?！?/p>

近日在美國(guó)波士頓市召開(kāi)的第15屆逆轉(zhuǎn)錄病毒及機(jī)會(huì)性感染大會(huì)上，新英格蘭靈長(zhǎng)類研究中心主任羅納德?德斯羅希爾斯批評(píng)道，NIH已經(jīng)“迷失了方向”，投入了太多的金錢用來(lái)研制和測(cè)試新的產(chǎn)品，而在基礎(chǔ)研究上則顯得太吝嗇。

據(jù)悉，NIH每年用于艾滋病疫苗研究的經(jīng)費(fèi)約6億美元，而臨床研究的支出就占其中的1/3，其中的大部分資金來(lái)自國(guó)家敏感癥與傳染病研究所(NIAID)。今年1月，德斯羅希爾斯和其他13位科學(xué)家給NIAID所長(zhǎng)安東尼?弗奇寫(xiě)信，談到了他們對(duì)于該領(lǐng)域如今這種漫無(wú)目的狀態(tài)的憂慮。弗奇在這次會(huì)議上向《科學(xué)》雜志透露說(shuō)：“這封信在外部對(duì)于我正在思考的一些問(wèn)題有力地推了一把。”弗奇表示，NIAID計(jì)劃在3月25日就艾滋病疫苗的未來(lái)召開(kāi)一次“最高級(jí)會(huì)議”，旨在探索今后的研究方向。這次會(huì)議將向公眾和網(wǎng)絡(luò)開(kāi)放。弗奇說(shuō)：“現(xiàn)實(shí)的問(wèn)題是如何在基礎(chǔ)研究和疫苗研制之間實(shí)現(xiàn)平衡。我們需要坐下來(lái)好好談?wù)??！?/p>