淺談烏頭類藥物的中毒機(jī)制、搶救治療及合理利用

　　摘　要：烏頭是臨床常用中藥，具有回陽救逆，溫里祛寒，止痛的功效。但由于烏頭堿有大毒，在使用時要注意用法用量。烏頭堿中毒反應(yīng)時有報道，引起中毒的因素也較多。本文根據(jù)文獻(xiàn)資料，對烏頭的中毒機(jī)制、搶救治療及合理利用進(jìn)行闡述，為臨床用藥提供參考。
　　關(guān)鍵詞：烏頭；中毒機(jī)制；搶救治療；合理利用
　　中圖分類號：R595．4　文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A
　　文章編號：1007—2349(2007)02－0047－04
　　附子是毛茛科植物烏頭的子根，川烏為干燥母根，草烏為毛茛科植物北烏頭的干燥塊根，均為烏頭類中藥。三者所含的生物堿基本相同，其毒性主要由烏頭堿類生物堿引起^[1]。醫(yī)圣張仲景創(chuàng)“烏頭湯”，“大烏頭煎”用治歷節(jié)病，不可屈伸，繞臍痛等病癥以來，后世醫(yī)家又加以發(fā)揮，取得很好的效果。蔡建成曾以烏頭湯為主治療各種痛癥取得良效^[2]。烏頭類藥材的性質(zhì)和功效相似，主要用于亡陽虛脫，肢冷脈微，陽痿，宮冷，心腹冷痛，虛寒吐瀉，陰寒水腫，陽虛外感，寒濕痹痛。
　　
　　1 烏頭的主要化學(xué)成分及性質(zhì)
　　
　　烏頭中主要含有二萜類生物堿，含量較多的生物堿有烏頭堿、次烏頭堿、新烏頭堿等烏頭堿型雙萜類生物堿。烏頭堿、次烏頭堿易溶于氯仿、苯、無水乙醇和乙醚，難溶于水，微溶于石油醚^[3]。烏頭經(jīng)水解可成為毒性較小的苯甲酰烏頭胺(烏頭次堿、苯甲酰中烏頭、胺苯甲酰次烏頭堿)，此類生物堿毒性僅為雙酯類生物堿的1／1000。若進(jìn)一步水解則變?yōu)闉躅^胺(烏頭原堿)、中烏頭胺、次烏頭胺。其毒性僅為烏頭堿的1／2000左右^[4]。草烏中含劇毒的雙酯類生物堿(中烏頭堿、次烏頭堿、烏頭堿)和毒性小的其他生物堿。烏頭堿的含量為總烏頭堿的0．11％^[5]。
　　
　　2炮制經(jīng)驗(yàn)
　　
　　附子的生物堿既是毒性成分，又是產(chǎn)生局麻、強(qiáng)心、抗炎、升壓等多種藥理活性的有效成分。附子在較長時間的浸泡和蒸煮過程中，劇毒性的烏頭堿被水解成毒性較小及至很小的苯甲酰烏頭胺和烏頭胺；所以加熱處理是降低毒性的關(guān)鍵。甘草或干姜對附子也有解毒作用。鹽附子的毒性則較蒸煮過的黑順片、白順片為大，所以高壓蒸煮既可破壞毒性生物堿，又能保留強(qiáng)心等成分。生品草烏進(jìn)行蒸煮炮制后，由于其雙酯生物堿的水解作用成為毒性小的單酯類生物堿，其毒性大大降低，制品中生物堿僅為生品中的1／94^[5]。川烏的炮制可通過對甘草或干姜與川烏同煮使其毒性降低，或?qū)⒋醮笮》謾n，用水浸泡至內(nèi)無干心，切片厚度為2mm～4mm，加水煮沸2h或蒸4h干燥。草烏含有多量淀粉，應(yīng)將藥材浸泡潤透，否則蒸煮過程中會出現(xiàn)“夾生”現(xiàn)象，達(dá)不到“內(nèi)無干心”的要求。用烏豆、甘草煎湯后同泡煮透至無白心，撈出切片曬干。此法炮制可降低毒性及麻辣感^[6]。馬氏^[7]比較了草烏潤后加壓蒸新炮制品和藥典炮制品、生品的急性毒性及對心率和呼吸的影響，結(jié)果證明新法炮制品(潤48h，68．65Kpa，115℃蒸2h)具有毒性低、對心率影響小、抑制呼吸作用弱等優(yōu)點(diǎn)。廖氏^[8]通過實(shí)驗(yàn)得出川、草烏炮制工藝條件：原藥材→凈選→分檔→原材料質(zhì)量檢驗(yàn)→浸泡4d(每天翻動、換水)→至無干心→水煮5h→至無白心→干燥→制品質(zhì)量檢驗(yàn)^[8]。
　　
　　3中毒機(jī)制
　　
　　3．1 主要有毒成分為烏頭堿　一般中毒劑量為0．2mg，致死量為2～4mg。主要是對神經(jīng)系統(tǒng)，使其先興奮后抑制，并直接作用于心臟，產(chǎn)生異常興奮，可至心率失常，甚至室顫而死亡^[4]。近代藥理學(xué)證明：烏頭堿中毒主要表現(xiàn)為心血管和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀^[9]。烏頭堿對迷走神經(jīng)有興奮作用，能降低和抑制竇房結(jié)、房室結(jié)的興奮性；直接作用于心肌，使心肌細(xì)胞的Na⁺。通道開放，加速Na⁺內(nèi)流，促使細(xì)胞膜去極化，提高自律組織快反應(yīng)細(xì)胞的自律性，導(dǎo)致心律失常；對中樞和末梢神經(jīng)先興奮后抑制，可致血管運(yùn)動中樞受抑制，引起血壓下降。重度中毒者由于延髓中樞麻痹，發(fā)生中樞性血壓下降，呼吸抑制，可出現(xiàn)呼吸衰竭及心跳驟停^[10]。
　　3．2烏頭堿中毒致死的原因　嚴(yán)重心律失常及呼吸中樞麻痹。其中毒癥狀一般為全身麻木，口渴，胃有強(qiáng)烈燒灼感，語言困難，視力及聽力減弱，血壓下降，腹痛腹瀉^[11]。
　　3．3烏頭容易通過消化道及破損皮膚吸收　主要由腎臟和唾液排出，因吸收快，故中毒極為迅速。它對迷走神經(jīng)有強(qiáng)烈的興奮作用，可抑制呼吸中樞，使呼吸變慢，嚴(yán)重者可致呼吸中樞麻痹，抑制血管運(yùn)動中樞，使血壓下降，有擴(kuò)張血管作用。對心臟的作用，部分由于迷走神經(jīng)影響，主要的是其直接對心臟的作用。烏頭中毒產(chǎn)生的心室纖維顫動，其機(jī)理有認(rèn)為是由于心肌應(yīng)激性增高，膜去極化，心肌產(chǎn)生高頻異位節(jié)律；有認(rèn)為在膽堿能因素影響下，沖動波多源性折返的結(jié)果等所致^[12]。
　　3．4烏頭堿中毒致心律失常是烏頭堿對心臟雙重作用的結(jié)果　一是強(qiáng)烈地興奮迷走神經(jīng)引起竇性、房性、交界性心律失常；二是直接作用于心室肌產(chǎn)生高頻異位節(jié)律的結(jié)果。烏頭堿可能干擾了鈣離子或鈉離子在心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)細(xì)胞膜上的正常運(yùn)轉(zhuǎn)，從而造成早期膜電位震蕩而心律失常。烏頭堿中毒所致的心律失常具有“多樣性”、“速變性”和“致命性^[13]。
　　3．5烏頭堿中毒后　心血管系統(tǒng)的表現(xiàn)主要是血壓下降及各種心律失常。其血壓下降除烏頭堿對血管運(yùn)動中樞的抑制外，還與其對迷走神經(jīng)強(qiáng)烈興奮有關(guān)。烏頭堿致心律失常的發(fā)生機(jī)制有：(1)興奮迷走神經(jīng)，抑制竇房結(jié)自律性?？沙霈F(xiàn)竇性心動過緩，交界性自搏心律等；(2)異位節(jié)律興奮性增強(qiáng)及折返形成。因?yàn)躅^堿直接作用于心肌，故主要是心室肌異位節(jié)律點(diǎn)興奮性增高。加上因心肌不應(yīng)性及傳導(dǎo)性不一致，復(fù)極不同步，形成折返，引起單源性、多源性室性早搏或短竄室速、室顫。異位節(jié)律點(diǎn)的興奮或折返形成也可以出現(xiàn)于心房及交界區(qū)，引起各種心律失常^[14]。
　　3．6烏頭堿的主要毒理作用　抑制心肌線粒體中4種呼吸酶^{[琥珀酸脫氫酶(SDH)、細(xì)胞色素氧化酶(CCO)、還原型尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸脫氫酶(NADHD)及乳酸脫氫酶(LDH)]}的活性。其損害心肌的機(jī)制可能是抑制心肌三羧酸循環(huán)和呼吸鏈的氧化磷酸化作用，使心肌有氧代謝障礙，供能不足，導(dǎo)致心功能紊亂。心肌缺氧時間的長短是心肌損害可逆與否的決定因素，也是凋亡刺激系統(tǒng)和抑制系統(tǒng)維持動態(tài)平衡的關(guān)鍵。組織缺氧可導(dǎo)致機(jī)體處于嚴(yán)重的氧化應(yīng)激狀態(tài)，從而激活促凋亡基因，引起細(xì)胞凋亡^[15]。
　　
　　4中毒表現(xiàn)
　　
　　(1)神經(jīng)系統(tǒng)：表現(xiàn)為口舌、四肢及全身麻木、頭痛、頭暈、精神恍惚、語言不清或小便失禁，繼而四肢抽搐、牙關(guān)緊閉、呼吸衰竭等^[4]；(2)循環(huán)系統(tǒng)：表現(xiàn)為心悸氣短、心率失常、血壓下降、面色蒼白、口唇紫紺、四肢厥冷等^[4]；(3)消化系統(tǒng)：表現(xiàn)為流涎、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、腸鳴音亢進(jìn)^[4]；(4)重度烏頭堿中毒可能會出現(xiàn)血紅蛋白尿^[16]。
　　
　　5中毒原因
　　
　　(1)過量服用：如制川烏、制草烏，藥典規(guī)定內(nèi)服用量為1．5～3g；熟附子內(nèi)服量為3～15g。用藥時不能超劑量^[4]。有些醫(yī)生往往憑借自己的經(jīng)驗(yàn)，用量隨意增加，甚至超過藥典規(guī)定量數(shù)倍。再者就是川烏、草烏同用時，仍不減量，從而增加了烏頭類藥物的中毒機(jī)會^[8]；(2)煎煮方法不當(dāng)：烏頭類藥物入湯劑時，一般要求先煎30～60min，原因是通過加水先煎，可使大量烏頭堿水解成烏頭次堿和烏頭原堿，使其毒性降低。如果忽略了先煎，不向病人交待，造成烏頭類藥物與群藥同煎，就會增加湯液的毒性，給病人造成危害^[17]；(3)煎煮時間太短：烏頭堿的水解產(chǎn)物烏頭原堿，其毒性僅為原生物堿的1／2000～1／4000，中醫(yī)臨床多數(shù)處方未腳注另包、久煎，與其它藥同煎大約30min，使其毒性成分不能分解，引起中毒。炮制品內(nèi)服宜先煎2～4h，使烏頭堿分解而降低毒性作用^[18]；(4)配伍不當(dāng)：烏頭反半夏、貝母、瓜蔞、白蘞、白及。相互配伍就引起中毒。中成藥亦存在配伍禁忌，如含烏頭堿中成藥不能與含半夏中藥、中成藥配伍應(yīng)用。正天丸不能同藿香正氣水、蜜煉川貝枇杷膏、蛇膽川貝露等合用114]。烏頭與麻黃同用，麻黃堿會加重烏頭堿對心臟的毒性作用^[18]；(5)與乙醇同用：由于乙醇能促進(jìn)烏頭堿的吸收，所以烏頭類藥物泡酒服用或與酒同服更易引起中毒；(6)中毒劑量的個體差異大，且可引起蓄積性中毒^[4]。據(jù)報道，如果連續(xù)幾次服用該藥物，會引起蓄積性中毒；(7)房室傳導(dǎo)阻滯患者忌用。烏頭堿本身無強(qiáng)心作用，但對心臟的毒性較強(qiáng)，所以具有房室傳導(dǎo)阻滯患者極易中毒，造成心房纖顫^[18]；(8)炮制質(zhì)量不符合要求，不嚴(yán)格按照規(guī)范操作，則導(dǎo)致藥物不透心，口嘗麻舌^[17]。
　　
　　6預(yù)防
　　
　　(1)臨床用藥須作炮制減毒處理；(2)陰虛陽盛，熱癥疼痛及孕婦忌用；兒童及年老體弱、心功能減退者應(yīng)慎用或忌用^[18]；(3)禁用生品：生品只能外用，而不能內(nèi)服；(4)不能超劑量：藥量應(yīng)從小劑量開始，逐漸加量為妥，不能1次足量，慎防不測^[18]，內(nèi)服久用也應(yīng)警惕蓄積中毒^[19]；(5)改進(jìn)服法：采用少量多次服法，即將日總量分為數(shù)次服用，可延長毒素排泄時間，避免體內(nèi)毒素一時濃度過高而發(fā)生中毒。若需久服，可用間斷服藥方法，即連續(xù)有3～5d后，停服1周，再繼續(xù)服用^[18]，以下使用方法既可增大劑量又可避免中毒，烏頭類藥物一次內(nèi)服量超過30g，即使是炮制品，也要先煎30min，服藥前先口嘗，如無麻味方能服下，還可以用逐步增大劑量的方法，即把煎好的藥物分成兩份，先服一半，沒反應(yīng)再服所剩湯藥的1／2 L2^[20]；(6)切忌與酒同服；(7)與中藥的配伍禁忌；(8)適當(dāng)添加解毒藥品：適當(dāng)配一些具有調(diào)和作用和相應(yīng)的解毒藥品，如甘草、生姜、綠豆、蜂蜜等藥^[18]；(9)最好用搪瓷鍋煎煮，避免用鐵器煎煮；(10)在煎煮烏頭類中藥時要用開水煎煮，如果煎煮過程中需要加水，應(yīng)該加開水，避免加冷水。
　　
　　7治療
　　
　　7．1催吐、洗胃　應(yīng)立即遵醫(yī)囑催吐洗胃，洗胃越早，越徹底，搶救成功率越高。但催吐、洗胃必須在無驚厥、無呼吸困難及嚴(yán)重心率失常情況下進(jìn)行^[18]。用清水或1：5000高錳酸鉀溶液(或2％食鹽溶液或濃茶)反復(fù)洗胃，然后口服2％鞣酸溶液適量，或以500ml溫水加碘酊5～10滴內(nèi)服^[15～16]。洗胃后由胃管內(nèi)注入50％硫酸鎂50ml導(dǎo)瀉，以清除進(jìn)入腸道內(nèi)的毒物^[21]?；蛴梦厣睇}水洗胃，每次注入200～300ml，總量3000～5000ml不等，反復(fù)、徹底洗胃至抽出液干凈、無味為止。注入或口服活性炭混懸液吸附毒物，50％硫酸鎂導(dǎo)瀉以清除毒物。我們體會，洗胃要及時、反復(fù)、徹底，胃管要粗大，洗胃液量要充足^[22]。
　　7．2肌注阿托品　肌注阿托品0．5～1．0mg，根據(jù)病情可注射數(shù)次。如未見癥狀改善或出現(xiàn)阿托品毒性反應(yīng)，可改用利多卡因靜注或靜滴^[23]。輕度中毒開始給阿托品2mg靜脈推注，以后每隔30min靜脈推注阿托品1mg，重復(fù)給2～3次癥狀緩解。重度中毒立即給阿托品5mg靜脈推注，以后每隔15min給阿托品2mg靜脈推注。我們最多用了5次，病人意識、血壓、呼吸、心跳逐漸恢復(fù)正常。同時加用阿拉明、速尿、地塞米松、碳酸氫鈉、補(bǔ)液等綜合治療^[11]。
　　7．3輸液5％葡萄糖鹽水和10％葡萄糖，24h總量1500～2500ml，加用利尿劑以及大量維生素C^[18]。 7．4用胺碘酮治療 袁氏^[24]認(rèn)為靜脈注射胺碘酮可以作為頑固性室速的一種安全而有效的治療方法。
　　7．5用東莨菪堿治療　對于心律失常，可用靜注或靜滴東莨菪堿來治療。用量最大3mg，最小0．6mg；同時給予對癥支持療法。病情穩(wěn)定后給予阿托品0．3mg，3次／天口服^[10]。
　　7．6對癥治療　必要時吸氧；呼吸循環(huán)衰竭時可用呼吸興奮劑；尼可剎米，咖啡因或洛貝林等中樞興奮劑。嚴(yán)重心律紊亂者，以心得安5mg加入5％GS200ml靜滴，并注意滴速。中毒晚期，血壓偏低，可用正腎上腺素1～3mg加入10％GS靜滴。在應(yīng)用腎上腺素時，對出血、脫水者應(yīng)注意補(bǔ)血、補(bǔ)液^[25]。
　　7．7用參麥注射液治療　李氏^[13]用參麥注射液預(yù)防烏頭堿中毒可能引起的心律失常，效果顯著^[13]。
　　7．8用雙黃連注射液治療　肖氏^[26]用雙黃連注射液治療急性嚴(yán)重烏頭堿中毒，療效顯著。
　　7．9中藥治療　(1)以綠豆60g，黃連6g，甘草15g，生姜15g，紅糖適量，水煎后鼻飼或口服，也可用蜂蜜50～100g，用開水沖服^[18]；(2)肉桂10g，泡水口服催吐^[27]；(3)生姜120g，甘草60g，水煎服^[27]；(4)綠豆120g，甘草60g，水煎服^[27]；(5)甘草30g，黃連30g，水煎服^[27]；(6)蜂蜜30g，水調(diào)內(nèi)服^[27]；(7)遠(yuǎn)志(去心)、防風(fēng)(去叉)各30g，搗碎為散，每服6g，大豆汁調(diào)下，連進(jìn)三服^[27]；(8)用大豆一升，以水二升，煮至一升，去豆停冷，細(xì)細(xì)飲之^[27]；(9)催吐解毒湯：甘草、防風(fēng)、瓜蒂、玄參、地榆各10g，水煎頓服^[27]；(10)用上等肉桂研為細(xì)末，輕度中毒者，用肉桂末30g(小孩為10g)，兌入沸水200ml(小孩70m1)，密閉5min后，1次頓服。重度中毒者，連續(xù)服用3～6次，每次均不得少于30g^[28]。對中毒癥狀輕者，可用綠豆150g，雙花60g，甘草30g；或生姜120g，甘草90g，水煎服，以解其毒^[25]。
　　
　　8合理用藥
　　　
　　合理的配伍，既能提高療效，又可防止毒藥過量而產(chǎn)生的毒性作用。臨床上常用烏頭配蜂蜜、附子配甘草等來達(dá)到這一目的。如張仲景在運(yùn)用附子時，比較注意與甘草、生姜、干姜配伍，能降低其毒性^[29]。四逆湯由附子、干姜、甘草組成，其中附子具有毒性，而四逆湯則毒性大為降低。動物實(shí)驗(yàn)，二者口服給藥半數(shù)致死量相差4．1倍；用離體蛙心試驗(yàn)，附子能使心收縮力增強(qiáng)，甘草、干姜均無此作用；而三藥配合的四逆湯則可使心收縮力經(jīng)短暫的下降后逐漸增強(qiáng)，在強(qiáng)度和持續(xù)時間上均超過附子^[30]。有人通過對四逆湯的藥理實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，甘草或干姜與熟附片同煎1h，均可影響附子所含生物堿，其毒性大為降低。附子配干姜、甘草不僅毒性下降，且強(qiáng)心升壓作用增強(qiáng)。附子與蜂蜜、甘草、干姜等藥物同煎，能使其毒性降低，因蜂蜜中含有某些氨基酸，能與烏頭堿產(chǎn)生反應(yīng)，生成無毒的鹽。如烏頭赤石脂丸中，烏頭、附子與赤石脂同用以解毒。實(shí)踐證明，恰當(dāng)?shù)呐湮椴粌H能為藥的安全使用創(chuàng)造條件，而且也為某些毒副作用搶救提供了理論依據(jù)^[29]。
　　
　　9討論
　　
　　烏頭類藥物的生物活性強(qiáng)，它既具有顯著的臨床療效，使用得當(dāng)可以起較好的治療作用；又對人體有一定的傷害性，使用不得當(dāng)可以出現(xiàn)劇烈的毒性反應(yīng)，甚至死亡。現(xiàn)代中西醫(yī)學(xué)使用烏頭治療許多疑難雜癥取得一定療效，充分顯示出它的使用價值。由于生物堿既是其有效成分，又是毒性成分，因此在使用烏頭類藥物時，應(yīng)該嚴(yán)格遵守使用法則，合理利用。同時，我們應(yīng)該深入研究其毒性，尋找降低毒性、保持或增強(qiáng)療效的方法及技術(shù)，為臨床安全用藥尋找可靠的科學(xué)依據(jù)和方法。
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