合并肺結(jié)核的ＡＩＤＳ患者抗結(jié)核過程中中醫(yī)藥治療介入與ＩＲＩＳ相關(guān)性的研究

　　摘　要：目前治療合并肺結(jié)核的AIDS患者，采用在抗結(jié)核過程中推遲HAART的方法來避免免疫重建炎性綜合癥(IRIS)的發(fā)生。本文通過對72例合并肺結(jié)核的AIDS患者采用抗結(jié)核藥與中醫(yī)藥合用治療，觀察“康愛保生膠囊”與抗結(jié)核藥合用的安全性、有效性及IRIS的發(fā)生率，研究合并肺結(jié)核的AIDS患者治療新方案。
　　關(guān)鍵詞：肺結(jié)核；AIDS；中醫(yī)藥治療；IRIS相關(guān)性研究
　　中圖分類號：R512．91　文獻標識碼：A
　　文章編號：1007—2349(2007)02—0006－04
　　HIV與結(jié)核病雙重感染是一個互相促進病變發(fā)展、惡化、迅速導致死亡的并發(fā)病。據(jù)估計，目前世界上感染HIV的大約1／3混合感染有結(jié)核^[1]。由于我國結(jié)核病發(fā)病率較高，而艾滋病患者免疫功能下降導致抵抗力降低，因此結(jié)核病是我國艾滋病患者中最常見的機會性感染之一，占20％～50％。隨著HIV感染流行趨勢的日益嚴重，HIV與結(jié)核病的雙重感染已成為目前臨床診治的重點和難點，如何治療HIV感染合并結(jié)核病已成為廣大醫(yī)務人員面臨的主要問題。
　　云南省HIV感染者合并肺結(jié)核較多，筆者于2005年9月～2006年9月，對我省昆明、紅河、大理三個地區(qū)582名HIV感染者服用中藥固定制劑“康愛保生膠囊”進行治療，其中合并肺結(jié)核者97例，約占16．67％，對其中治療滿3個月的72例患者進行統(tǒng)計，現(xiàn)分析如下。
　　
　　1 臨床資料
　　
　　1．1一般資料　72例均為2005年9月～2006年9月接受治療的患者，其中男53例，女19例；年齡分布在22～57歲之間，其中21～30歲20例(約占27．78％)，31～40歲37例(約占51．39％)，41～50歲8例(約占11．11％)，50歲以上7例(約占9。72％)；漢族58例，少數(shù)民族15例；感染途徑為吸毒34例(約占47．22％)，性接觸28例(約占38．89％)，不明15例(約占20．83％)；無癥狀期6例，發(fā)病期66例。
　　對72例患者進行中醫(yī)辨證分型，無癥狀期6例中，氣陰兩虛型3例(占50％)，肝郁氣滯型2例(占33．33％)，痰熱內(nèi)擾型1例(占16．67％)；發(fā)病期66例中，氣陰兩虛脾腎不足型21例(占31．82％)，熱毒內(nèi)蘊痰熱壅肺型13例(占19．69％)，脾腎虧虛濕邪阻滯型13例(占19．69％)，氣虛血瘀邪毒壅滯型12例(占18．18％)，肝脾腎俱虛型7例(占10．6％)。
　　1.2診斷標準　(1)HIV診斷標準：采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA法)檢測血清HIV抗體呈陽性，并經(jīng)有關(guān)部門確定的艾滋病確認實驗室蛋白印跡法確認；流式細胞儀測定外周血T淋巴細胞亞群，主要是CDT淋巴細胞；(2)肺結(jié)核診斷標準：痰涂片結(jié)核抗酸桿菌陽性或痰培養(yǎng)結(jié)核桿菌陽性，胸部X線攝片顯示滲出模糊影；(3)臨床癥狀和體征：HIV與肺結(jié)核雙重感染時，常有長期發(fā)熱、盜汗、咳嗽、腹瀉、皮疹、全身淋巴結(jié)腫大、神經(jīng)精神等復雜多樣的癥狀和體征，兩類疾病的癥狀和體征互相重疊。
　　1.3人選標準 (1)同時符合下列條件的AIDS患者：①合并MTB感染，②CDT淋巴細胞計數(shù)不足250／ul，③已開始正規(guī)抗結(jié)核治療，④為避免IRIS的發(fā)生尚未施行HAART；(2)在HAART施行過程中發(fā)生肺結(jié)核，為先完成肺結(jié)核的治療而停止HAART治療的患者；(3)并發(fā)肺結(jié)核而在HAART過程中已出現(xiàn)IRIS，為保障患者生命安全而停止HAART治療的患者。
　　1．4排除標準　不愿意接受治療的患者；未同時合并肺結(jié)核及HIV感染的患者；CDT淋巴細胞記數(shù)≥250／ul者；同時接受正規(guī)抗結(jié)核與抗病毒治療的患者；受試者依從性差，未按規(guī)定用藥，無法合作者。
　　
　　2治療方法
　　
　　所有入選患者在進行正規(guī)抗結(jié)核治療同時給予口服由云南省中醫(yī)中藥研究所研制、經(jīng)云南省食品藥品監(jiān)督管理局批準的中藥院內(nèi)制劑“康愛保生膠囊”(批件號：滇2005L－ZJ001)，1次6粒，1日4次，連服3個月為1療程。所有患者治療1療程后觀察療效。
　　
　　3療效標準與治療結(jié)果
　　
　　3．1療效標準
　　3．1．1 AIDS的療效評價
　　3．1．1．1癥狀與體征　根據(jù)癥狀體征積分法，療效等級分為有效、穩(wěn)定、無效三個等級。有效：臨床癥狀體征改善較明顯，總積分下降≥1／3；穩(wěn)定：臨床癥狀體征改善不明顯，總積分下降<1／3；無效：臨床癥狀體征無改善或加重，總積分不下降，或有所增加。
　　3．1．1．2免疫指標 有效：CD4逐漸上升，治療后CD4升高≥30％或50／ul；穩(wěn)定：CD4無變化或逐漸上升，治療后CD4升高或下降<30％或50／ul；無效：CD4下降≥30％或50／ul。
　　3．1．2 IRIS發(fā)生率的評價　抗結(jié)核治療與“康愛保生膠囊”合用，患者如出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱，體溫高于38．6℃，不斷加重的咳嗽或氣短，淋巴結(jié)腫大加重，出現(xiàn)皮損和腹水，影像學表現(xiàn)肺葉實變及胸膜滲出等，可考慮為出現(xiàn)IRIS。
　　由于在抗結(jié)核過程中開始HAART后，超過30％的患者會出現(xiàn)IRIS。故在抗結(jié)核過程中使用“康愛保生膠囊”后，如超過80％的患者未出現(xiàn)上述臨床癥狀體征惡化表現(xiàn)，臨床狀況得到明顯或逐步改善，則該方案的安全性得到驗證。
　　3．1．3肺結(jié)核的療效評價　治療期間的痰菌陰轉(zhuǎn)率為療效考核標準(沿用1999年全國結(jié)核病防治工作手冊修訂本)。陰性：查痰未找到結(jié)核分枝桿菌；陽性：查痰找到結(jié)核分枝桿菌；陰轉(zhuǎn)：連續(xù)2個月痰菌陰性，且不再復陽(每個月查3次、以其中2次結(jié)果為準)。復陽：原痰菌持續(xù)陰性者連續(xù)2個月細菌學陽性。
　　3．2治療結(jié)果　見表1～表4。
　　
　　3．3 IRIS發(fā)生率的評價　經(jīng)治療后患者臨床狀況均有不同程度改善，大多數(shù)患者體重增加、體力得到明顯恢復，發(fā)熱患者體溫得到控制。72例患者在服藥過程中均未發(fā)生IRIS，亦未出現(xiàn)明顯的毒副反應，未發(fā)現(xiàn)有臨床癥狀、體征惡化，肝腎功能損害及血常規(guī)、X線的改變。提示中醫(yī)藥與抗結(jié)核治療合用方案對改善合并肺結(jié)核的AIDS患者的臨床癥狀體征、提高他們的生活質(zhì)量和免疫功能有積極的作用，同時該治療方案的安全性也得到驗證。
　　
　　4體會
　　
　　HIV與結(jié)核病雙重感染的治療是相當復雜的，并非簡單地將抗結(jié)核藥物與抗病毒藥物相加而成，這樣的簡單相加增加了患者出現(xiàn)免疫重建炎性綜合征(IRIS)的危險性，可能威脅患者生命。因此，HIV與結(jié)核病雙重感染者何時開始抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的治療?選用何種方案?是至關(guān)重要的。有研究表明，所有進展為MTB相關(guān)性IRIS的患者均在抗結(jié)核治療后2個月內(nèi)開始接受HAART^[2]。以往研究證明MTB感染本身即可引起患者機體的免疫抑制，因而在合并肺結(jié)核的HIV感染者中同時應用抗結(jié)核和抗病毒治療可引起強烈的免疫反應。Narita等^[3]。對合并MTB和HIV感染的患者進行研究后發(fā)現(xiàn)，在抗結(jié)核過程中開始HAART后，大約35％的患者出現(xiàn)臨床狀況惡化，其表現(xiàn)主要包括：持續(xù)發(fā)熱，體溫高于38．6℃，不斷加重的咳嗽或氣短，淋巴結(jié)腫大加重，出現(xiàn)皮損和腹水。研究人員總結(jié)這類患者的影像學表現(xiàn)發(fā)現(xiàn)：45％的患者有病情進展，如淋巴結(jié)腫大加重，肺葉實變及胸膜滲出等。
　　免疫重建炎性綜合征(immune reconstitutioninflammatory syndrome或immune restora—tioninflammatory syndrome，即IRIS)又叫免疫重建綜合征(immune reconstitution syndrome，IRS)或免疫重建性疾病(immune restoration disease，IRD)，是指HIV感染患者在開始HAART治療以后，在人體免疫系統(tǒng)功能逐漸得到恢復重建的過程中，即CDT淋巴細胞計數(shù)不斷上升、HIV病毒載量不斷下降，病原特異性免疫應答開始得到恢復之時，臨床表現(xiàn)卻不可思議地出現(xiàn)了惡化的現(xiàn)象，往往是已存在的機會性感染惡化、亞臨床感染重新被激活或者是引發(fā)了自身免疫性疾病。目前對于IRIS尚無明確的定義，但Hirsch(2004)指出它具下列特征：(1)原發(fā)生于HAART開始之后的形似與療效恰呈矛盾的機會性感染；(2)發(fā)病于治療始點后數(shù)周～數(shù)月之間(多在8周以內(nèi))；(3)治療前的CD4數(shù)值多在50／ul以下；(4)發(fā)病時的CD數(shù)值也未必高；(5)發(fā)病時的HIV復制水平多低至一21g以上^[4]。
　　由于IRIS的表現(xiàn)多種多樣，臨床診斷困難，目前國內(nèi)相關(guān)研究較少，F(xiàn)rench等^[5]認為其機制可能是抗病毒治療使AIDS患者產(chǎn)生了針對體內(nèi)亞臨床感染或應用HAART前已經(jīng)治療過的致病原的過度免疫反應，從而導致患者臨床狀況惡化。焦洋等^[6]亦認為臨床上IRIS多見于治療開始后的3～6個月。這些現(xiàn)象的出現(xiàn)并非免疫重建的失敗，相反，可能是由于患者免疫功能重建后對應用HAART前體內(nèi)已存在的病原微生物產(chǎn)生了增強的免疫反應，體內(nèi)試驗及體外試驗均表明，針對特異性病原的免疫反應隨著HAART的應用而逐漸增強。此外，抗病毒治療還恢復了輔助性T淋巴細胞Th^[1]和Th^[2]細胞之間的平衡，促進IL-2及IFN x的生成。因此，無論是免疫系統(tǒng)重新獲得針對特異性致病原的反應能力，還是被調(diào)定為一個促炎癥反應的狀態(tài)，均為IRIS的產(chǎn)生打下了基礎(chǔ)。Boer等^[7]通過對17名IRIS患者的回顧性病例對照研究后提出CD4細胞高速增長也是IRIS發(fā)生的危險因素。以上資料顯示，IRIS的組織炎癥可能是由于宿主免疫重建的過程中，受免疫遺傳物質(zhì)影響的免疫系統(tǒng)，針對機會性感染病原體的免疫應答調(diào)節(jié)失控造成的^[8]。
　　IRIS通常發(fā)生在HAART治療后2～12周，其典型的臨床表現(xiàn)是發(fā)熱和病原體特異性癥狀和低CD細胞計數(shù)。IRIS的表現(xiàn)呈多樣性，與特異病原直接引起的機會性感染相比，IRIS患者的臨床表現(xiàn)常不典型，診斷非常困難。目前對IRIS的診斷已取得基本共識，包括：見于接受H AART的HIV／AIDS患者；治療使其CDT淋巴細胞數(shù)增加且血漿病毒載量降低；在治療過程中出現(xiàn)感染或炎性反應(包括自身免疫)，且這些癥狀表現(xiàn)不能用獲得性感染或先前已發(fā)現(xiàn)或未能發(fā)現(xiàn)的機會性感染來解釋；排除了抗病毒藥物的毒性反應。其中結(jié)核分枝桿菌(MTB)相關(guān)性IRIS是較為常見的IRIS之一。
　　國外學者采用在抗結(jié)核過程中推遲HAART的方法來避免IRIS的發(fā)生。對MTB相關(guān)性IRIS患者的觀察發(fā)現(xiàn)，他們均在開始抗結(jié)核治療2個月內(nèi)開始應用HAART，因此提示如果患者的臨床狀況許可，可以推遲開始HAART的時間^[2]。美國衛(wèi)生部指南(DHHS指南2005)也載明，除非抗結(jié)核治療時CD不足50／ul，須推遲4～8周以上后再開始HAART。在抗結(jié)核治療早期強化期間需投4種藥物，HAART則應避開這一副作用最易發(fā)生的最初8周期間，爾后再開始應用^[4]。同時詳細記敘了用藥方案，即抗結(jié)核治療的療程長，故應依據(jù)外周血中CD數(shù)值采取相應措施。如在CD200／ul以上時發(fā)生結(jié)核，則不適應“一旦發(fā)生AIDS，不論CD4數(shù)值多少即應開始HAART”這一標準，而須推遲到結(jié)核療程結(jié)束之后再行用藥。倘CD數(shù)值在50／ul～200／ul期間，可考慮于抗結(jié)核治療之后8周開始HAART。但若結(jié)核過重，尚未充分改善，則應再過一段時間。此時可選用同利福平并用的益發(fā)韋連(EFV)或以利福布汀替換利福平，爾后開始HAART。若CD4不足50／ul時，作為特殊情況同時始用HAART也未必不可。不過，也要考慮到在采取預防其他機會性感染發(fā)病的對策基礎(chǔ)上，推遲8周左右再作HAART。若在HAART施行中發(fā)生結(jié)核，可并用兩種治療，但須想到藥物的相互作用而變更藥物種類和調(diào)整劑量。
　　然而HIV／AIDS的發(fā)生背景是高度免疫不全，延遲對該病的治療也會增加發(fā)生各種機會性感染的風險。為了保障患者在抗結(jié)核治療過程中堅持針對艾滋病的治療，改善患者免疫功能，提高患者生活質(zhì)量，有必要對HIV與結(jié)核病雙重感染者的治療提出新的思路。
　　在合并肺結(jié)核和HIV感染的患者中同時應用抗結(jié)核和抗病毒治療易導致臨床狀況惡化，而中醫(yī)藥的安全性及其增強免疫作用為HIV／AIDS患者在抗結(jié)核過程中提供了治療機會，為保障患者堅持針對艾滋病的治療，提高患者生活質(zhì)量提出新的治療思路。
　　綜上所述，目前對于IRIS的發(fā)生機制尚不清楚，國內(nèi)對該綜合征的研究更是少之又少，而本病多發(fā)生于HIV感染進入艾滋病期的患者，一旦出現(xiàn)，患者極易陷入生命危機和殘余功能損害，在抗結(jié)核過程中停止或延遲抗病毒治療也會增加發(fā)生機會性感染的風險，故合并肺結(jié)核的AIDS患者在抗結(jié)核過程中仍需要提高自身免疫，堅持針對艾滋病的治療。而中醫(yī)藥在增強免疫，提高患者生存質(zhì)量方面具有獨到功效，是完全可以有所作為的，該方案的研究將使中醫(yī)藥在治療艾滋病領(lǐng)域更進一步，也將為HIV／AIDS患者提供更多的治療機會。
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