無(wú)痕手術(shù)何時(shí)來(lái)臨

呂　靜

25年以前，杰森做了一個(gè)可能是救命的大手術(shù)。手術(shù)之前，杰森的膀胱是封閉的，這就是說(shuō)他面臨著腎衰竭和死亡的威脅。為了挽救他的生命，醫(yī)生打開他的下腹部，在他的膀胱上做了一個(gè)開口，讓尿液得以流出。

本來(lái)，這只是一個(gè)常規(guī)手術(shù)。但是，這個(gè)手術(shù)是杰森還在母親子宮里的時(shí)候做的，當(dāng)時(shí)他只有18周大小。

讓醫(yī)生們吃驚的是，當(dāng)杰森出生的時(shí)候，他全身竟幾乎沒(méi)有斑痕。胎兒手術(shù)是加州大學(xué)舊金山分校的邁克爾·哈里森在上世紀(jì)80年代最先開創(chuàng)的，隨著類似手術(shù)病例的增加，人們發(fā)現(xiàn)，人類胎兒具有可以在妊娠中愈合傷口，使傷口不留疤痕或疤痕很小的能力。

免疫反應(yīng)導(dǎo)致疤痕

其實(shí)，很多動(dòng)物，從美洲鱷到綿羊的胎兒，其傷口都可以不留痕跡地愈合。早在20年前，英國(guó)曼徹斯特大學(xué)的馬克，弗格森曾試圖研究鱷魚胚胎的顎裂，結(jié)果他的研究徹底失敗了，因?yàn)樗麑?duì)鱷魚胚胎所做的外科手術(shù)傷口全都完美地愈合了。打那以后，他就把注意力放在了成年哺乳動(dòng)物和胚胎的愈合差別上。

“胎兒似乎知道如何再生組織而不結(jié)疤。我們需要找出其中秘密?！惫锷f(shuō)。

然而，人們?yōu)榻议_這個(gè)秘密所做的努力遠(yuǎn)比預(yù)防難看的疤痕還多。疤痕可以損害肢體的運(yùn)動(dòng)和肝臟的工作性能，并對(duì)心臟搏動(dòng)有影響。雖然我們不能完全理解為什么有的傷口能不留疤痕地愈合，但我們還能找到一些重要的線索。目前，所有促進(jìn)傷口愈合的治療方法都還在實(shí)驗(yàn)階段。

那么，為什么胚胎或胎兒能無(wú)痕愈合呢?英國(guó)布里斯托爾大學(xué)的發(fā)育生物學(xué)家保爾。馬丁正在研究胚胎的傷口愈合，他說(shuō)，部分原因可能就是：作為正常發(fā)育過(guò)程的一部分，需要重建組織的機(jī)制被激活。

受到割傷的果蠅胚胎，能在傷口邊緣的細(xì)胞中建立起蛋白質(zhì)鏈的網(wǎng)，就像錢帶上的繩子一樣可以收縮拉緊。邊緣上的細(xì)胞然后就像一個(gè)拉鎖一樣連接在一起，將傷口愈合。這是我們發(fā)育過(guò)程中正常出現(xiàn)的行為。

對(duì)于傷口，早期胚胎產(chǎn)生的是非常小的腫脹和免疫反應(yīng)；而成年人的身體則會(huì)產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。隨著血液凝結(jié)的形成，細(xì)胞會(huì)釋放出一些化學(xué)物質(zhì)使得免疫細(xì)胞涌入傷口現(xiàn)場(chǎng)，同時(shí)，免疫細(xì)胞會(huì)釋放出更多炎癥信號(hào)和生長(zhǎng)因子并召喚其他細(xì)胞到達(dá)傷口處。

接下去，成年人傷口愈合的下一步，是成纖維細(xì)胞進(jìn)入傷口，并分泌出一種叫做膠原蛋白纖維的加固用支持基質(zhì)，當(dāng)細(xì)胞在皮膚外的時(shí)候可形成一種保護(hù)屏障。實(shí)際上傷口的組織并沒(méi)有像從前一樣重建。在正常的皮膚，膠原蛋白纖維是以一種十字形的模式沉積的，這樣皮膚既柔軟又有韌性。而在疤痕組織中，膠原蛋白是一束束平行放置的，這樣形成的新組織沒(méi)有那么柔韌。

看起來(lái)，炎癥反應(yīng)實(shí)際上阻止了傷口的愈合。馬丁用缺乏炎癥反應(yīng)的MRL轉(zhuǎn)基因老鼠做實(shí)驗(yàn)，結(jié)果新生的老鼠幼崽不僅傷口愈合快，而且沒(méi)有留下傷疤。

當(dāng)然，僅僅因?yàn)槲覀冊(cè)谧訉m里的時(shí)候傷口能夠無(wú)痕愈合，并不意味著成年人有望也如此高效率地愈合。這就是為什么人們對(duì)突變品系的老鼠如此有興趣的原因，人們最先研究這個(gè)品系的老鼠是因?yàn)樗鼈兊昧艘环N免疫疾病。1990年，生物學(xué)家艾倫·海波—?jiǎng)P茲在美國(guó)費(fèi)城威斯塔研究所做實(shí)驗(yàn)時(shí)，發(fā)現(xiàn)3周后，她給老鼠在耳朵上打記號(hào)的孔洞不見了，重新長(zhǎng)出來(lái)的皮膚不僅沒(méi)有任何疤痕，還恢復(fù)了疤痕組織所缺乏的特征，比如具有毛囊。

無(wú)痕來(lái)自再生能力

最近的研究揭示，這種MRL老鼠具有非凡的再生能力，雖然它們的一些身體部分組織也會(huì)結(jié)疤，但它們竟然能夠部分地再生被切除的足趾，其再生肝臟的速度是其他正常老鼠的4倍，而且它們?cè)诩怪軅罂梢栽偕窠?jīng)細(xì)胞。

再生心肌組織本是一些動(dòng)物的本能，但是，這種轉(zhuǎn)基因的老鼠具有讓人瞠目結(jié)舌的再生能力。2001年，海波－凱茲報(bào)道了一個(gè)實(shí)驗(yàn)，她將MRL老鼠的一個(gè)心室摘除，結(jié)果，它只用了兩個(gè)月的時(shí)間就重新長(zhǎng)出了基本正常的心肌。

有不少研究報(bào)告質(zhì)疑海波－凱茲的說(shuō)法，但今年早些時(shí)候，得克薩斯大學(xué)由丹尼爾·卡瑞領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組證實(shí)，MRL老鼠的心臟并不是完全的再生，實(shí)際上它們只是愈合得比其他品系的老鼠好得多的緣故。海波一凱茲說(shuō)：“有時(shí)候，太新的發(fā)現(xiàn)甚至讓人們很難接受?！北M管人們對(duì)MRL老鼠興趣盎然，但是對(duì)它們何以愈合得如此完美的原因尚不了解。海波－凱茲懷疑這種老鼠有非常高的蛋白酶水平，她認(rèn)為蛋白酶有助分解那些會(huì)形成傷疤的雜亂的膠原蛋白纖維。

當(dāng)一些研究人員試圖找出MRL老鼠和正常老鼠的遺傳差異時(shí)，最初從鱷魚胚胎得到啟發(fā)的馬克·弗格森已經(jīng)瞄準(zhǔn)了一組叫做轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β蛋白(TGF βs)的物質(zhì)，這類蛋白質(zhì)是由免疫細(xì)胞釋放、最初由傷口的炎癥所引發(fā)的，它也參與新皮膚的形成。

2000年，弗格森與一家專門做疤痕預(yù)防和消褪的生物技術(shù)公司合作，生產(chǎn)出了一種叫做“朱維斯塔”(Juvista)的產(chǎn)品，其主要成分是TGF β₃。“朱維斯塔”是在受傷后注射到傷口處的一種制劑，它能讓傷口正常愈合，只留下幾乎看不出來(lái)的整齊切口。目前它已經(jīng)在包括弗格森本人在內(nèi)的1500人身上做了實(shí)驗(yàn)。

弗格森認(rèn)為，這種產(chǎn)品或許也可以幫助醫(yī)治燒傷和皮膚移植的病人。但是，到目前為止，還沒(méi)有人做這類臨床實(shí)驗(yàn)。

賓夕法尼亞大學(xué)的皮膚科專家戴維·馬格里斯說(shuō)：“‘朱維斯塔的成功讓人們吃驚，這是因?yàn)楸M管以前幾乎所有的生長(zhǎng)因子，包括TGF β₃的實(shí)驗(yàn)，在嚙齒動(dòng)物身上都神奇地大獲成功，但是一到人類的臨床實(shí)驗(yàn)，就紛紛以失敗告終。”

這些早期實(shí)驗(yàn)的失敗使得研究人員開發(fā)新的方法。瑞士研究人員杰弗里·哈貝爾說(shuō)：在一些傷口中，加入的生長(zhǎng)因子可能是被傷口的液體沖走流失了，也可能是被酶分解了。他提出的解決方案是，將生長(zhǎng)因子直接固定在傷口的蛋白質(zhì)基質(zhì)中，這樣或許可以模擬自然愈合的發(fā)生過(guò)程。

哈貝爾小組制出了一種結(jié)合血小板源生長(zhǎng)因子(PDGF)形式的基質(zhì)。這種PDGF和纖維蛋白分別放在同一個(gè)注射器中的不同管內(nèi)，當(dāng)壓下注射器的柱塞后，兩種成分混合在一起，被注射到傷口處，這樣，纖維蛋白在幾秒內(nèi)就能形成一種保護(hù)性的基質(zhì)。

這種由PDGF和纖維蛋白組成的“膠”已經(jīng)開始在治療糖尿病人的潰瘍上做實(shí)驗(yàn)。今年8月，哈貝爾等人開始把這種材料當(dāng)作“膠水”來(lái)替代燒傷病人做皮膚移植時(shí)通常用于固定的金屬吻合釘，希望這一進(jìn)展能夠加速傷口愈合的速度并減少疤痕。

基因治療和干細(xì)胞

還有一種輸送生長(zhǎng)因子的方法就是基因治療。馬格里斯研究小組利用腺病毒將PDGF的基因輸送到受傷部位的細(xì)胞中。已經(jīng)有12位慢性腳部潰瘍的人參加了這一研究，實(shí)驗(yàn)結(jié)果是有效的。

不過(guò)，1999年杰西·格新戈死于腺病毒基礎(chǔ)的基因治療后，人們開始關(guān)注其安全問(wèn)題。這使得馬格里斯的實(shí)驗(yàn)推遲了5年。其他的研究小組試圖繞過(guò)這個(gè)障礙。哈貝爾就設(shè)計(jì)了一個(gè)將DNA包裹在一小片蛋白質(zhì)中而不是用病毒攜帶的辦法，他的研究小組用此方法給老鼠的傷口輸送了血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)，利用這種方法促進(jìn)血管的發(fā)育，而血管發(fā)育是愈合的關(guān)鍵。

可是，最近促進(jìn)愈合的研究與生長(zhǎng)因子毫無(wú)關(guān)系。馬格里斯的研究揭示出引人興趣的現(xiàn)象：PDGF基因治療的肯定效果只持續(xù)幾周，然后細(xì)胞就會(huì)停止制造多余的PDGF，這說(shuō)明除了生長(zhǎng)因子，還有其他一些因素在發(fā)生作用。馬格里斯懷疑是PDGF把一些皮膚干細(xì)胞召集到傷口處，從而促進(jìn)了愈合的過(guò)程。

并不是馬格里斯一個(gè)人這樣想，越來(lái)越多的研究人員認(rèn)為是干細(xì)胞——這種可以分裂成各種細(xì)胞類型的原始細(xì)胞——幫助了傷口的愈合。今年5月，美國(guó)馬薩諸塞州波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的皮膚科專家法蘭格發(fā)表了一份研究報(bào)告，他指出骨髓干細(xì)胞能幫助慢性傷口更快地愈合，而且不留太大的疤痕。

但是，人們還不能確定干細(xì)胞能存活多久，又是怎么促進(jìn)了傷口的愈合的。也沒(méi)有人了解干細(xì)胞是不是不僅可以促進(jìn)慢性傷口，也能夠促進(jìn)一般傷口的愈合。

一些研究人員，比如弗格森，希望能找到使得傷口像胎兒一樣完美愈合的單一“控制開關(guān)”。但其他研究人員卻認(rèn)為，不存在單一的、解決一切問(wèn)題的因子。傷口新生可能需要的是一種多因素結(jié)合的辦法。

雖然科學(xué)家還沒(méi)有掌握完全復(fù)原傷口的技術(shù)，但不管怎么，加速傷口愈合和減少疤痕的研究已經(jīng)讓人們看到了曙光，或許這種技術(shù)不久就將造福人類。