病毒導(dǎo)致乳腺癌？

呂　靜

一些科學(xué)家提出，與人類乳頭狀瘤病毒引起宮頸癌類似，另一種或幾種病毒也同樣可能是人類乳腺癌的元兇

早在1930年，生物學(xué)家約翰·比特尼就曾研究過一個家族內(nèi)有乳腺癌的老鼠品系。這項研究一開始認為乳腺癌是有遺傳原因的，但是后來發(fā)現(xiàn)，如果讓小老鼠在出生后離開母親轉(zhuǎn)而由其他母鼠哺育，則這些小老鼠日后就不會發(fā)生乳腺癌。

比特尼很快意識到這個問題的答案在有乳腺癌傾向的老鼠乳汁中：一定是乳汁引起的腫瘤。在隨后的研究中，人們終于找到了一種致病病毒，叫做小鼠乳腺腫瘤病毒(MMTV)。這一發(fā)現(xiàn)讓另一個明顯的問題凸現(xiàn)出來：人類的部分乳腺癌是不是也可能由一種類似的病毒引起呢?

答案似乎是合理的。但到現(xiàn)在為止，人們還沒有發(fā)現(xiàn)支持病毒導(dǎo)致乳腺癌的確鑿證據(jù)。也沒有母乳喂養(yǎng)和癌癥有關(guān)的線索。事實上，當前用母乳喂養(yǎng)孩子的婦女越來越少，乳腺癌的發(fā)生比例反而越來越高。到了上世紀70年代，這種病毒致癌的說法漸漸被人淡忘，沒有多少人再繼續(xù)關(guān)注這一話題。

然而，幾十年后的今天，人們?nèi)匀粵]有找到90％乳腺癌的成因。直到最近，有人重新回想起病毒致癌的說法，認為至少在一些零星的病例中，與MMTV類似的病毒可能是乳腺癌的元兇。假如真是這樣，這可是一則好消息。因為，小鼠的乳腺癌可以通過MMTV的疫苗來防治，人同樣也能以疫苗來拯救性命。

這個想法的支持者舉出了過去10年間的研究成果。研究顯示，有一種類似于MMTV的病毒存在于1／3的人乳腺腫瘤中。不過，也有不少相反的研究結(jié)果?，F(xiàn)在，已經(jīng)要到解開這個謎題的時候了。

人類乳腺癌緣起老鼠?

雖然上世紀70年代人們對MMTV和人類關(guān)系的興趣逐漸下降，但仍然有人繼續(xù)研究這一課題。MMTV是一種復(fù)雜的利用宿主免疫系統(tǒng)的逆轉(zhuǎn)錄酶病毒，它能將其基因插入到宿主的染色體中。它可以在乳腺細胞保持很多年的休眠狀態(tài)，直到一個母鼠達到性成熟并懷孕后，MMTV才再次活躍起來。

當絕大多數(shù)研究人員將注意力集中在找出MMTV怎樣讓小鼠患癌的時候，一小部分人開始思考MMTV對研究人員會產(chǎn)生什么后果。20世紀80年代，美國新澤西加登癌癥中心的阿諾德·戴恩發(fā)現(xiàn)一些實驗室的工作人員對MMTV表現(xiàn)出一種免疫反應(yīng)，說明他們已經(jīng)感染了這種病毒。其中一位女性在查出該病毒感染陽性后不久就得了乳腺癌。

1995年，紐約西奈山醫(yī)學(xué)院的比琪茲·頗戈和同事利用PCR技術(shù)做了一項研究。PCR是一種用來檢測微量特異DNA序列的一項技術(shù)，他們檢查了組織樣本中叫做env的一個MMTV基因組成序列。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，乳腺癌樣本中38％的序列和它配對，但是在正常的乳腺組織中或其他腫瘤中沒有這樣匹配的DNA片段。

接下去的幾年，還有一些研究小組報道類似的研究成果。2000年，紐約醫(yī)學(xué)院的波利·艾特坎不僅在人類的乳腺癌組織中找到了MMTV序列，還發(fā)現(xiàn)一些樣本中存在著不只一個品系的MMTV，說明目前該病毒感染的復(fù)雜性。2003年，時在瑞典隆德大學(xué)就職的卡羅琳·福特在42％澳洲婦女的乳腺癌樣本中檢測到MMTV序列，同時發(fā)現(xiàn)，正常的乳腺組織中只有1．8％(111個樣本中有2個)的MMTV序列。

福特小組也發(fā)現(xiàn)，2／3的男性乳腺癌組織中可檢測到MMTV。

感染從何而來

回過頭來問，假如MMTV或者另一種類似的病毒真是導(dǎo)致乳腺癌的元兇，那么，人類是如何被感染的?似乎很明顯的是，人類乳腺癌并不是通過母乳傳染病毒的。1998年，琳達·提圖斯-俄恩思道夫在美國達特茅斯醫(yī)學(xué)院進行了一個由大約8000名婦女參與的研究，結(jié)果沒有發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)會增加乳腺癌發(fā)生的危險，即便母親后來發(fā)展為乳腺癌，也不會增加被哺育孩子患癌的風(fēng)險——一種常識是，哺乳會顯著降低母親患乳腺癌的風(fēng)險。

既然病毒不是從乳汁傳遞而來，那么，是不是由老鼠直接感染給人的呢?在理論上，MMTV可以借昆蟲比如跳蚤或蚊子從小鼠傳染給人，或者，直接由老鼠碰過的食物傳給人。很多國家的法規(guī)中都容忍在谷物中存有一定量的老鼠屎。

為了研究這一關(guān)系，1999年，加拿大渥太華大學(xué)的托馬斯·斯圖爾特做了一個有趣的研究，他將人乳腺癌的發(fā)病率與老鼠種類的分布做比較。發(fā)現(xiàn)在全球范圍內(nèi)，乳腺癌的發(fā)病率存在巨大差異：某些西方國家的發(fā)病率要比一些遠東國家的發(fā)病率高出5倍之多。而這種變數(shù)不可能是遺傳的，因為移民到美國的孩子和當?shù)氐拿總€人一樣遭受著同樣的乳腺癌高發(fā)率。另外，迄今為止，還沒有發(fā)現(xiàn)乳腺癌和任何單一的環(huán)境因子比如飲食存在特別強烈的相關(guān)性。

斯圖爾特發(fā)現(xiàn)，在全球范圍內(nèi)，在那些有一種特別的家鼠亞種分布的地區(qū)，乳腺癌的發(fā)生率趨于升高。該亞種原是西歐的本地物種，目前業(yè)已隨著殖民者蔓延到全球的很多地區(qū)，包括北美洲、澳大利亞和新西蘭，有證據(jù)表明，這種家鼠比其他老鼠種類更傾向于發(fā)生MMTV感染。

因此，對MMTV序列的研究結(jié)果與病毒解釋乳腺癌發(fā)生率存在地區(qū)差異的想法剛好吻合。在西方國家，大約有10％的女性患乳腺癌，同時在美國、澳大利亞和意大利的1／3乳腺腫瘤中發(fā)現(xiàn)有MMTV序列。而在越南，只有1％的婦女患乳腺癌。2003年，當福特在研究中查看越南婦女的樣本時，她發(fā)現(xiàn)，只有0．8％的腫瘤樣本中有MMTV序列，而正常乳腺組織樣本中沒有MMTV序列。

反對的聲音

雖然這些研究結(jié)果已經(jīng)勾畫出一幅似乎合理的圖畫，但是，很多研究人員還沒有確信這種說法。羅伯特·蓋瑞是新奧爾良杜蘭大學(xué)的病毒學(xué)家，他發(fā)現(xiàn)與MMTV類似的序列不僅存在于乳腺腫瘤中，也存在于10％健康男女的組織中。這就是說，逆轉(zhuǎn)錄病毒已經(jīng)整合到某些人的染色體中了。

這種說法當然也是合理的：有幾個易感乳腺癌的實驗室小鼠品系，在它們體內(nèi)的逆轉(zhuǎn)錄病毒已經(jīng)永久性地整合在染色體上，因而可由父母傳遞給后代。蓋瑞說：“我們不能消除由老鼠傳播至人類的可能性，不過，我覺得它更像是一種內(nèi)源性病毒?！?/p>

另外一些研究小組則沒有能在乳腺腫瘤的樣本中找到MMTV序列。比如，2004年，英國GKT醫(yī)學(xué)院由約翰·卡森領(lǐng)導(dǎo)的一個小組就沒有在倫敦病人的乳腺癌樣本中發(fā)現(xiàn)env基因序列。

另外，諾貝爾獎得主、美國麻省懷特海德生物醫(yī)學(xué)研究所的羅伯特·溫伯格指出：沒有人僅憑癌細胞上的一個基因片段就把MMTV認為是引起細胞癌變的病毒。他認為：分子技術(shù)才誕生幾十年，要獲得MMTV基因序列以及致癌的確鑿證據(jù)，還需要時間。

對MMTV理論的另一種批評是：乳腺癌

的風(fēng)險并不會被免疫抑制而提高?？ㄉf：“如果你查看其他由病毒引起的癌癥，比如宮頸癌，它們通常更容易在那些免疫系統(tǒng)功能低下的人群中發(fā)病?！笨ㄉJ為乳腺癌與免疫低下沒有關(guān)系是反對該假說的最有力證據(jù)。

但是，這一假說的捍衛(wèi)者指出：MMTV傳播利用的就是宿主免疫系統(tǒng)，至少在老鼠身上，它最初的傳播是通過MMTV超級抗原引起了免疫細胞的增殖所達成的，因此，若在這個階段實施免疫抑制就有可能阻止病毒到達乳腺。

假說難以建立

雖然老鼠的乳腺癌病毒MMTV已經(jīng)獲得了很多關(guān)注，但它還不是唯一可能引起人乳腺癌的病毒。引起宮頸癌的人類乳頭狀瘤病毒(HPV)也是乳腺癌的一個疑兇。一些研究已經(jīng)在乳腺腫瘤的樣本中發(fā)現(xiàn)HPV感染的證據(jù)。如果人類乳頭狀瘤病毒確實在乳腺癌的發(fā)生中有這種作用，那么新的宮頸癌疫苗就應(yīng)該將乳腺癌的發(fā)病率減低。

另外一種有嫌疑的病毒是人類皰疹病毒(EBV)，這種病毒感染90％的人群。目前已被認為是引發(fā)鼻咽癌、喉癌和白血病的原因?？茖W(xué)家認為，人們在不同的年齡發(fā)生的感染將導(dǎo)致不同的癌。

阻止健康細胞癌變需要一系列的步驟，先要使細胞失去功能，而病毒可以利用多種途徑參與這一過程。

有一些病毒攜帶著一些促進細胞生長失控的特別基因。比如人類乳頭狀瘤病毒就能讓引發(fā)細胞自殺的人類蛋白質(zhì)失活，使得細胞開始失去控制地生長。病毒對健康細胞還有更微妙和間接的影響。比如，由B型肝炎或C型肝炎病毒引起的長期肝炎會導(dǎo)致腫瘤形成。這些遠不是病毒對感染細胞所造成的直接影響。

從一個人感染了一種病毒，到最后發(fā)展成為癌癥可能需要幾十年。相同病毒的不同品系在致癌能力上變數(shù)很大，有些病毒還能引發(fā)不止一種癌。還有一種或兩種病毒在發(fā)動細胞癌變的過程之后，自己從宿主體內(nèi)消失。

鑒于這些以及更多的原因，人們很難建立起某種病毒是否引起人類癌癥的假說。

無論是頗戈還是福特，都認為他們的研究只是提出了一種可能性，整個的研究工作尚在起步階段。目前，還沒有哪個MMTV假說的支持者站出來說，他們已經(jīng)獲得了結(jié)論性的證據(jù)。

要說服反對者，最好的辦法就是將完全的MMTV病毒顆粒從腫瘤樣本中分離出來，但是，這項工作沒有那么容易。蓋瑞說：“從組織中尋找病毒，過去和現(xiàn)在都一樣困難?！?/p>

有意思的是，頗戈已經(jīng)開始向這個高難目標邁步了。她說，借助電子顯微鏡，她已經(jīng)在癌細胞中看到了病毒顆粒，還看到了分布在細胞表面的新生病毒顆粒。不過，嚴格的實驗結(jié)果還需要等待正規(guī)出版物發(fā)表才能算數(shù)。