論轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在神經(jīng)病學(xué)專科培訓(xùn)中的實踐價值

吳惠涓 程朝霞 孫光霞 李雁鵬

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科技迅猛發(fā)展，臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)分化日趨精細(xì)，對醫(yī)師的需求不斷地向更精更專的?？品较虬l(fā)展。我國政府高度重視臨床?？漆t(yī)師建設(shè)，?？婆嘤?xùn)旨在規(guī)范與促進(jìn)畢業(yè)后醫(yī)學(xué)教育，是臨床醫(yī)學(xué)人才培養(yǎng)過程中極為重要和關(guān)鍵的階段。在專科培訓(xùn)中，最為重要的目標(biāo)是培養(yǎng)具有臨床醫(yī)療與科研勝任力的?？漆t(yī)師隊伍[1]。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)（translational medicine）是醫(yī)學(xué)科學(xué)研究體系的一種重要理念，不僅建立了基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用之間的直接聯(lián)系，更是以病人為中心，廣泛且快速地轉(zhuǎn)化醫(yī)療成果[2]。本文旨在闡明轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在神經(jīng)病學(xué)?？婆嘤?xùn)中的價值，探討在神經(jīng)科學(xué)迅猛發(fā)展的時代背景下，如何通過轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)理念培養(yǎng)出更專更精、具有持續(xù)發(fā)展力的神經(jīng)病學(xué)?？漆t(yī)師。

1 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)促進(jìn)醫(yī)學(xué)成果轉(zhuǎn)化

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是醫(yī)學(xué)研究的一個重要理念，其概念于1992 年由美國神經(jīng)科醫(yī)師Choi 提出[3]。在2003 年美國國立衛(wèi)生研究院正式倡導(dǎo)后，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)日益受到各國醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。在創(chuàng)立之初，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的出發(fā)點在于如何將基礎(chǔ)研究的成果不停留在發(fā)表論文階段，促其轉(zhuǎn)化為具有實際臨床價值的成果。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的應(yīng)用打破了基礎(chǔ)研究-臨床醫(yī)療兩者間嚴(yán)重失衡的舊模式，致力于建立基礎(chǔ)實驗研發(fā)與臨床應(yīng)用之間的直接聯(lián)系，強(qiáng)調(diào)從“實驗室到病床邊”的連接[3-4]。以轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)為中心，大力提升醫(yī)療科技水平，強(qiáng)化醫(yī)藥衛(wèi)生重點學(xué)科建設(shè)已成為中國生物醫(yī)藥領(lǐng)域一個重大政策[4]。

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在醫(yī)學(xué)中的重要性不斷提升，其內(nèi)涵與理念也在不斷變化、更加開放。轉(zhuǎn)換醫(yī)學(xué)模式打破以往研究課題組單一學(xué)科或有限合作的模式，強(qiáng)調(diào)多學(xué)科組成課題攻關(guān)小組，發(fā)揮各自優(yōu)勢、通力合作，快速轉(zhuǎn)化研究成果、醫(yī)療成果與醫(yī)療資源。當(dāng)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)以患者為中心，醫(yī)學(xué)研究向一個更加開放的、更加服務(wù)于患者的方向發(fā)展。臨床醫(yī)師在臨床工作中發(fā)現(xiàn)和提出問題，由基礎(chǔ)研究人員進(jìn)行深入研究，然后再將基礎(chǔ)科研成果快速轉(zhuǎn)向臨床應(yīng)用，基礎(chǔ)與臨床科技工作者密切合作，以提高醫(yī)療總體水平。推展開來，當(dāng)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的視角從基礎(chǔ)研究到臨床實踐，再延展到公共衛(wèi)生應(yīng)用，其場所從試驗臺、病床邊拓展到廣泛社會大眾，實現(xiàn)了點-線-面的醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化，惠及更多人群[5]。近年來，分子生物領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究成果，正飛速向疾病預(yù)防、診斷與治療轉(zhuǎn)化，集中表現(xiàn)在疾病的早期評估，甚至提前到對健康人群的疾病早期篩查[6]。

2 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)模式促進(jìn)神經(jīng)病學(xué)?？婆嘤?xùn)

神經(jīng)病學(xué)作為內(nèi)科學(xué)中分離出來的獨(dú)立二級臨床學(xué)科，具有很強(qiáng)的?？铺攸c。在神經(jīng)病學(xué)?？婆嘤?xùn)中，應(yīng)突出神經(jīng)病學(xué)獨(dú)特的?？铺匦?，為神經(jīng)病學(xué)臨床醫(yī)療的發(fā)展注入更多的可持續(xù)發(fā)展力。近年來基礎(chǔ)研究與醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，極大地推動了神經(jīng)病學(xué)臨床的快速發(fā)展。CT 與MRI 技術(shù)等影像技術(shù)能觀察腦的解剖結(jié)構(gòu)變化，PET-CT 能定量實時分析腦中生化代謝物的改變，極大地提高了神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷水平；人類基因組計劃的完成為神經(jīng)遺傳病和變性病的基因診斷及治療提供新的方法思路。神經(jīng)生物、神經(jīng)免疫等領(lǐng)域取得的進(jìn)展將幫助臨床醫(yī)生從重新認(rèn)識疾病的病因與發(fā)病機(jī)制。干細(xì)胞技術(shù)為神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的治療提供新方案新希望。

畢業(yè)后醫(yī)學(xué)教育是臨床醫(yī)學(xué)人才培養(yǎng)過程中極為重要和關(guān)鍵的階段。通過建立?？漆t(yī)師準(zhǔn)入和培養(yǎng)制度，在專培期間由其導(dǎo)師專門指導(dǎo)，對專培醫(yī)師進(jìn)行以提高臨床技能和拓展臨床研究為核心的規(guī)范化培訓(xùn)。在臨床遇到的疑難病例，都是運(yùn)用轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的絕佳機(jī)會和實踐。例如1 例主訴性功能下降的中年男性，伴有頭暈、惡心、嘔吐、腹瀉、視力減退、肌肉萎縮和體重減輕。通過查體及輔檢，損害定位于外周神經(jīng)和自主神經(jīng)，并有眼、腎臟、心臟、消化器官等多臟器受累?；颊哂屑易迨?。因此首先考慮家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病。通過病理活檢和基因診斷，發(fā)現(xiàn)該病致病TRR 基因存在Y114 突變[7]。雖然該病無有效治療方法，但醫(yī)師為這個家庭提供遺傳咨詢與檢測，從而阻斷疾病向下一代傳遞。從臨床中發(fā)現(xiàn)問題，利用現(xiàn)代分子基因診斷技術(shù)對疾病明確診斷、進(jìn)行產(chǎn)前基因診斷、避免遺傳病患兒出生，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)思維賦予臨床醫(yī)療新的能力與價值。

3 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在神經(jīng)病學(xué)專科的實踐探索

3.1 透過醫(yī)學(xué)演化，訓(xùn)練轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)思維

縱觀神經(jīng)病學(xué)的發(fā)展歷程，始終貫穿轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的理念。很多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的認(rèn)識過程都體現(xiàn)著明顯的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)內(nèi)涵。通過對這些典型病例的研究發(fā)展歷程的學(xué)習(xí)，可以訓(xùn)練轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)思維。以帕金森病的研究發(fā)展過程為例，自1817 年James Parkinson 首次描述了帕金森病的癥狀后，神經(jīng)病學(xué)家對發(fā)病機(jī)制、臨床治療開展了不懈的轉(zhuǎn)化研究。1913 年尸體解剖研究發(fā)現(xiàn)在帕金森病患者中腦黑質(zhì)內(nèi)存在路易小體；1960 年研究顯示紋狀體多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)下降是帕金森病運(yùn)動癥狀的主要因素；此后臨床報道左旋多巴治療帕金森病療效顯著。而后隨著基礎(chǔ)研究中對多巴胺代謝途徑的逐漸明確，又得以進(jìn)一步開發(fā)出多巴胺受體激動劑、單氨氧化酶抑制劑、兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑等新型抗帕金森藥物[8]。從帕金森病的發(fā)展演變歷史，可以清晰地看到臨床實踐與基礎(chǔ)研究之間存在不斷的雙向轉(zhuǎn)化，這種轉(zhuǎn)化螺旋式上升，從而促進(jìn)了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展。

通過?？婆嘤?xùn)，開展對神經(jīng)病學(xué)各疾病研究發(fā)展史的介紹，詳細(xì)闡述認(rèn)識疾病過程中深層次的脈絡(luò)和里程碑式的發(fā)現(xiàn)，能夠讓?？漆t(yī)師更加深刻地理解疾病發(fā)生、發(fā)展的病理生理過程；感悟在這些醫(yī)學(xué)重大發(fā)現(xiàn)的背后，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的視角是如何幫助神經(jīng)病學(xué)家堅持不懈地發(fā)現(xiàn)和不斷前進(jìn)的。通過對醫(yī)學(xué)史的感悟過程，能夠培訓(xùn)?？漆t(yī)師轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的思維模式。促進(jìn)?？漆t(yī)師在臨床實踐過程中善于發(fā)現(xiàn)臨床問題、分析問題，在臨床中凝練課題。進(jìn)而通過與基礎(chǔ)研究者結(jié)合，深入醫(yī)學(xué)問題的研究，并將成果轉(zhuǎn)化應(yīng)用于臨床。

3.2 利用臨床資料，推動轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)思維

醫(yī)學(xué)的發(fā)展使得臨床醫(yī)生不僅是醫(yī)學(xué)成果的應(yīng)用者，也是醫(yī)學(xué)問題的發(fā)現(xiàn)者和研究者。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)模式能全面培養(yǎng)神經(jīng)?？漆t(yī)師發(fā)現(xiàn)問題、分析問題和解決問題的能力。以臨床研究為例，得益于流行病學(xué)研究方法的轉(zhuǎn)化應(yīng)用，近代臨床研究經(jīng)歷了最初的癥狀觀察性描述、治療結(jié)果的觀察性分析，到不同干預(yù)/治療組的對照性研究，最終發(fā)展到隨機(jī)對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。這種縱向宏觀的研究發(fā)展歷程，也可以體現(xiàn)在每一次具體發(fā)現(xiàn)臨床課題的過程中[9]。每一個臨床課題的發(fā)現(xiàn)都起始于臨床問題觀察，從個案開始，發(fā)展到小樣本病例的分析比較，或者回顧性資料的對比分析。如果研究結(jié)果有意義，將通過設(shè)計臨床對照性研究，在經(jīng)費(fèi)充裕的情況下，進(jìn)行RCT 研究來證實重要的研究發(fā)現(xiàn)。

再者，臨床醫(yī)師可以利用已經(jīng)發(fā)表的各類研究文獻(xiàn)資料，通過Meta 分析對研究結(jié)果作一致性或系統(tǒng)性評價和總結(jié)。Meta 分析，中文譯為“薈萃分析”，符合人們對客觀規(guī)律的認(rèn)識過程，與循證醫(yī)學(xué)的思想完全一致，極大地促進(jìn)了當(dāng)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展[10]。例如，2015 年JAMA 發(fā)表一篇Meta 分析研究非癡呆人群腦淀粉樣病變的患病情況，通過檢索到的55 篇文獻(xiàn)，分析發(fā)現(xiàn)在非癡呆人群，PET-CT 檢測腦淀粉樣病變的陽性率與年齡、APOE 基因分型以及是否合并認(rèn)知障礙有關(guān)；研究還提示，淀粉樣蛋白的檢出率與未來20-30 年后罹患癡呆關(guān)系密切[11]。因此，無需限制于研究對象和/或研究技術(shù)，?？漆t(yī)師可以通過Meta 分析發(fā)現(xiàn)新的研究問題，為下一步研究指明方向。

3.3 搭建研究平臺，開展轉(zhuǎn)化研究實踐

科技進(jìn)步促進(jìn)了社會發(fā)展，為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進(jìn)步帶來無與倫比的便利與快速。通過運(yùn)用現(xiàn)代信息網(wǎng)絡(luò)技術(shù)，建立臨床生物樣本庫研究體系，建立標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)收集系統(tǒng)，通過基于數(shù)據(jù)庫的統(tǒng)計分析平臺，將能促進(jìn)臨床與實驗室之間信息通暢，數(shù)據(jù)共享。生物樣本庫又稱生物銀行（biobank），主要是指標(biāo)準(zhǔn)化收集、處理、儲存和應(yīng)用健康和疾病生物體的生物大分子、細(xì)胞、組織和器官等樣本。這些樣本包括人體器官組織、全血、血漿、血清、生物體液或經(jīng)處理過的DNA、RNA、蛋白等，以及與這些生物樣本相關(guān)的臨床、病理、治療、隨訪、知情同意等資料及其質(zhì)量控制、信息管理與應(yīng)用系統(tǒng)。隨著后基因組時代的來臨，對基因的研究引發(fā)了新的方法和研究手段的誕生，使得基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與藥物研發(fā)、臨床醫(yī)學(xué)之間的聯(lián)系更加密切。以上因素促使生物樣本庫成為了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的戰(zhàn)略資源[12]。

神經(jīng)系統(tǒng)疾病種類繁多，涉及到的疾病或綜合征約1700 余種。這些疾病，特別是綜合征，許多病理機(jī)制不明，為疾病診斷與治療帶來諸多阻礙與困難。然而，有阻礙或困難之處就是醫(yī)學(xué)需要突破的瓶頸。在這個大數(shù)據(jù)爆發(fā)的時代，一滴血的信息量巨大，包含了基因、分子、細(xì)胞、結(jié)構(gòu)、功能、表型等無數(shù)信息[13]。?？漆t(yī)師應(yīng)充分認(rèn)識到收集臨床資料的重要性。通過認(rèn)真篩選甄別記錄臨床資料，經(jīng)過復(fù)雜統(tǒng)計分析，可以進(jìn)一步對疾病實現(xiàn)精準(zhǔn)化分類與治療，甚至顛覆基于臨床特征與轉(zhuǎn)歸的傳統(tǒng)分型。如大數(shù)據(jù)生物信息分析促進(jìn)腫瘤分子靶點的發(fā)現(xiàn)[14]，有助于實現(xiàn)醫(yī)學(xué)的精準(zhǔn)化診斷與個體化治療[15]。這些轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的研究對于提高科研效率具有極大的幫助，近兩年轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域在國際一流雜志上發(fā)表的高水平研究成果即為佐證。因此，建設(shè)好生物樣本庫不僅推動現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展，還將占領(lǐng)未來醫(yī)學(xué)研究的至高地，更將提高我國的國際競爭力。

4 總結(jié)

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)作為一種多向交流的醫(yī)學(xué)科學(xué)體系，其實質(zhì)是理論與臨床實踐的相互促進(jìn)、共同發(fā)展，近年來其核心價值在于通過臨床實踐發(fā)現(xiàn)和提出問題，用臨床資源研究和分析問題；幫助基礎(chǔ)研究成果快速、安全應(yīng)用于臨床實踐；并跨越疾病和未病的界限，將基礎(chǔ)和臨床研究成果應(yīng)用到公共衛(wèi)生服務(wù)中，用于疾病的預(yù)防與篩查等。因此，在神經(jīng)病學(xué)?？漆t(yī)師培訓(xùn)過程中，如何正確、合理、靈活地運(yùn)用轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，是拓展?？漆t(yī)師臨床實踐、培養(yǎng)?？苿偃瘟Φ闹匾糠?。