通脈益智顆粒對(duì)血管性癡呆模型大鼠的影響*

盧巧喜，過(guò)偉峰，李璘，馮靖涵

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，南京 210004；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，南京 210046；3.南京中醫(yī)藥大學(xué)科技處，南京 210046)

通脈益智顆粒對(duì)血管性癡呆模型大鼠的影響*

盧巧喜1，過(guò)偉峰2，李璘3，馮靖涵2

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，南京 210004；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，南京 210046；3.南京中醫(yī)藥大學(xué)科技處，南京 210046)

目的 觀察通脈益智顆粒對(duì)血管性癡呆(VD)模型大鼠的治療效果，探討其作用機(jī)制。方法 將大鼠隨機(jī)分為6組：假手術(shù)組、模型對(duì)照組、陽(yáng)性對(duì)照組，通脈益智大、中、小劑量組，均10 mL·kg-1連續(xù)灌胃給藥31 d(通脈益智大、中、小劑量組分別給予通脈益智顆粒10.0，5.0，2.5 g·kg-1·d-1，陽(yáng)性對(duì)照組給予吡拉西坦0.375 g·kg-1·d-1，假手術(shù)組及模型對(duì)照組予0.9%氯化鈉溶液)。除假手術(shù)組外，其他各組采用雙側(cè)頸總動(dòng)脈永久性結(jié)扎方法制備VD模型。給藥第2，4周采用Y型電迷宮實(shí)驗(yàn)檢測(cè)大鼠學(xué)習(xí)記憶能力；第32天取大鼠海馬組織進(jìn)行病理學(xué)檢查，檢測(cè)大鼠血清及海馬組織超氧化物歧化酶(SOD)活性和丙二醛(MDA)含量。結(jié)果 與模型對(duì)照組比較，通脈益智各劑量組大鼠電迷宮實(shí)驗(yàn)潛伏期明顯縮短，學(xué)習(xí)記憶正確率提高(P<0.05或P<0.01)，血清及海馬組織SOD活性顯著增高(P<0.01)，MDA含量明顯降低(P<0.01)。病理學(xué)檢查結(jié)果顯示，模型對(duì)照組海馬神經(jīng)元排列紊亂，錐體細(xì)胞明顯減少。與模型對(duì)照組比較，通脈益智各劑量組大鼠海馬神經(jīng)元病變減輕。結(jié)論 通脈益智顆?？娠@著改善VD模型大鼠學(xué)習(xí)記憶能力，提高血清及海馬組織SOD活性，降低MDA含量，有效清除自由基，減輕海馬錐體細(xì)胞受損程度。

通脈益智顆粒；癡呆，血管性；學(xué)習(xí)能力；記憶能力；超氧化物歧化酶；丙二醛；錐體細(xì)胞

血管性癡呆(vascular dementia，VD)是一種由多種腦血管病(缺血、出血、急慢性缺氧性腦血管病等) 引起的腦功能障礙而產(chǎn)生的一組獲得性嚴(yán)重認(rèn)知功能缺陷或衰退的臨床綜合征[1]。近年來(lái)，VD發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，已成為嚴(yán)重影響老年人生活質(zhì)量的重要疾病之一。通脈益智顆粒臨床治療VD有效，能改善患者認(rèn)知功能，延緩病情進(jìn)展[2-4]。筆者在本研究中采用雙側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎法復(fù)制大鼠VD模型，觀察通脈益智顆粒對(duì)VD大鼠的治療作用，以期進(jìn)一步探索該藥作用機(jī)制，為其研發(fā)提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 動(dòng)物 清潔級(jí)SD大鼠90只，體質(zhì)量(225±25)g，雄性，由上海斯萊克實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司提供，生產(chǎn)許可證號(hào)：SCXK(滬)2012-0002，合格證號(hào)：2007000540510。給藥前后大鼠分籠飼養(yǎng)，全價(jià)顆粒飼料喂養(yǎng)，自由飲水。實(shí)驗(yàn)室溫度(22±2) ℃，相對(duì)濕度50%～70%，備有中央空調(diào)和空氣過(guò)濾機(jī)械設(shè)備。

1.2 藥物 通脈益智顆粒(由制首烏、益智仁、遠(yuǎn)志、水蛭、川芎等組成，每毫升浸膏相當(dāng)于生藥4 g，由南京中醫(yī)藥大學(xué)中藥復(fù)方分離工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室提供，批號(hào)：20120723)，吡拉西坦片(金陵藥業(yè)股份有限公司利民制藥廠生產(chǎn)，批號(hào)：120801，規(guī)格：每片0.4 g)，0.9%氯化鈉注射液(中國(guó)大冢制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：2C81F4，規(guī)格：每袋500 mL)；注射用青霉素鈉(山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：L120324)；烏拉坦(上海青析化工科技有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：100228，規(guī)格：每瓶500 g)。

通脈益智中劑量(5 g生藥·kg-1)相當(dāng)于臨床等效劑量(人臨床日用量為生藥48 g，按體質(zhì)量60 kg計(jì)算，用藥量為生藥0.8 g·kg-1)，將通脈益智浸膏按大、中、小劑量分別配成含藥量為1.00，0.50，0.25 g·mL-1溶液，吡拉西坦配成0.037 5 g·mL-1溶液。

1.3 儀器與試劑 ACS系列天平(中國(guó)凱豐集團(tuán))，AUY120型電子分析天平(日本島津SHIMADZU公司)，MG-2C/3C型大鼠迷宮刺激器(張家港市生物醫(yī)學(xué)儀器廠)，GS-15R型臺(tái)式冷凍離心機(jī)(美國(guó)Beckman公司)，AU5400型全自動(dòng)生化分析儀(日本奧林帕斯OLYMPUS公司)。丙二醛(malondialdehyde,MDA)檢測(cè)試劑盒(批號(hào)：A003-1)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)試劑盒(批號(hào)：A001-1)均由南京建成生物工程研究所提供。

1.4 模型的建立 采用雙側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎法制備VD大鼠模型，10%烏拉坦溶液腹腔注射麻醉大鼠，1 g·kg-1，仰臥位固定在手術(shù)臺(tái)上，常規(guī)備皮消毒，頸正中切口，分離雙側(cè)頸總動(dòng)脈(common carotid artery，CCA)，3號(hào)手術(shù)線結(jié)扎雙側(cè)頸總動(dòng)脈，縫合切口。假手術(shù)組僅分離頸總動(dòng)脈而不結(jié)扎。將假手術(shù)組大鼠和造模大鼠分開(kāi)。術(shù)后均肌內(nèi)注射青霉素鈉，2萬(wàn)U·kg-1[5]。

1.5 分組及給藥 術(shù)后第4天，對(duì)造模的大鼠進(jìn)行電迷宮實(shí)驗(yàn)，按迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)果篩選記憶障礙大鼠，造模后存活大鼠60只，按電迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)果編號(hào)排序，采用SPSS軟件分組。與給予假手術(shù)的大鼠比較，造模大鼠潛伏期和學(xué)習(xí)記憶正確率均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將模型大鼠分為模型對(duì)照組，陽(yáng)性對(duì)照組，通脈益智大、中、小劑量組。通脈益智大、中、小劑量組按10.0，5.0，2.5 g·kg-1·d-1灌胃通脈益智顆粒，陽(yáng)性對(duì)照組按0.375 g·kg-1·d-1灌胃吡拉西坦，模型對(duì)照組及假手術(shù)組灌胃0.9%氯化鈉溶液。給藥體積均為10 mL·kg-1。均每天8：00～ 10：00給藥1次，連續(xù)31 d。

1.6 電迷宮實(shí)驗(yàn) 給藥開(kāi)始后第14，15天及第28，29天進(jìn)行電迷宮實(shí)驗(yàn)，檢測(cè)大鼠學(xué)習(xí)記憶情況。方法如下：Y型電迷宮裝置有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ臂，3臂中均有15 W燈泡，實(shí)驗(yàn)時(shí)將Ⅰ臂作為起步區(qū)，Ⅱ臂為電擊區(qū)，Ⅲ臂為安全區(qū)(燈泡亮)，設(shè)置電壓36 V，實(shí)驗(yàn)時(shí)保持房間黑暗。將大鼠放入起步區(qū)適應(yīng)5 min，按下Ⅲ鍵，Ⅲ臂燈光亮為安全區(qū)，大鼠直接逃避到安全區(qū)為正確反應(yīng)，燈光再保留10 s，然后熄燈完成一次測(cè)試。大鼠到達(dá)安全區(qū)的支臂為下一次測(cè)試的起步位置，兩次訓(xùn)練間隔30 s，共15次。記錄正確反應(yīng)次數(shù)及每次從電擊開(kāi)始至到達(dá)安全區(qū)的時(shí)間，作為潛伏期。將當(dāng)天成績(jī)作為學(xué)習(xí)成績(jī)。24 h后重復(fù)以上實(shí)驗(yàn)，作為記憶成績(jī)。

1.7 取材方法及指標(biāo)檢測(cè)

1.7.1 取材 ①血清：實(shí)驗(yàn)第32天，10%烏拉坦溶液腹腔注射麻醉大鼠，1 g·kg-1，剖開(kāi)腹腔，暴露腹主動(dòng)脈，注射器抽取血液4 mL置試管，3 000 r·min-1離心10 min(r=6 cm)，取上清液保存于冰箱待測(cè)。②海馬組織：將大鼠處死，迅速取出大腦，置冰盤(pán)上分離海馬組織，冰冷0.9%氯化鈉溶液沖洗、吸干。取部分海馬組織制成勻漿，3 500 r·min-1離心10 min(r=6 cm)，取上清液待測(cè)；另取部分海馬以10%甲醛固定，常規(guī)石蠟包埋，切片厚4～5 μm，蘇木精-伊紅(hematoxylin-eosin，HE)染色，光鏡下觀察海馬組織形態(tài)變化。

2 結(jié)果

2.1 電迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)果 見(jiàn)表1。與假手術(shù)組比較，模型對(duì)照組大鼠潛伏期明顯延長(zhǎng)(P<0.01)，學(xué)習(xí)和記憶正確率明顯降低(P<0.01)，提示模型對(duì)照組大鼠存在明顯的學(xué)習(xí)記憶障礙。與模型對(duì)照組比較，給藥后第14，15天，通脈益智中、大劑量組及陽(yáng)性對(duì)照組潛伏期均明顯縮短(P<0.05，P<0.01)，通脈益智中劑量組及陽(yáng)性對(duì)照組記憶正確率顯著提高(P<0.05)；給藥后第28，29天，通脈益智各劑量組及陽(yáng)性對(duì)照組的學(xué)習(xí)和記憶正確率均顯著增加，潛伏期明顯縮短(P<0.05，P<0.01)，通脈益智大劑量組學(xué)習(xí)和記憶正確率與假手術(shù)組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明通脈益智顆粒對(duì)VD大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力有明顯改善作用。

表1 6組大鼠電迷宮實(shí)驗(yàn)學(xué)習(xí)記憶成績(jī)比較

與假手術(shù)組比較，*1P<0.01，*3P<0.05；與模型對(duì)照組比較，*2P<0.05，*4P<0.01

Compared with sham operation group，*1P<0.01，*3P<0.05；compared with model control group，*2P<0.05，*4P<0.01

2.2 血清及海馬組織SOD活性、MDA含量 見(jiàn)表2。與假手術(shù)組比較，模型對(duì)照組大鼠血清及海馬組織SOD活性下降(P<0.01)，MDA含量升高(P<0.01)，提示模型對(duì)照組大鼠海馬組織自由基生成增加，清除自由基能力下降，引起腦損傷，導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶功能障礙。通脈益智中、大劑量組血清SOD活性顯著提高，MDA含量顯著降低，與模型對(duì)照組比較，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。通脈益智各劑量組海馬組織中SOD活性顯著提高，MDA含量顯著降低，與模型對(duì)照組比較，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

2.3 形態(tài)學(xué)檢測(cè) 光鏡下可見(jiàn)模型對(duì)照組大鼠海馬神經(jīng)元腫脹，空泡變性，細(xì)胞核固縮，形態(tài)正常錐體細(xì)胞數(shù)量減少，排列紊亂。假手術(shù)組大鼠海馬神經(jīng)元未見(jiàn)腫脹、空泡變性，核正常，錐體細(xì)胞排列整齊。通脈益智各劑量組及陽(yáng)性對(duì)照組大鼠海馬神經(jīng)元腫脹、空泡變性程度較模型對(duì)照組輕，形態(tài)正常錐體細(xì)胞數(shù)量較模型對(duì)照組增多，且排列較整齊(圖1)。

3 討論

VD主要表現(xiàn)除了神經(jīng)系統(tǒng)定位損害的癥狀和體征外，還有執(zhí)行能力、定向力、記憶力、計(jì)算力、語(yǔ)言、視空間技能、人格等認(rèn)知功能受損。VD治療方面，單一作用點(diǎn)的藥物很難取得滿意效果，而中藥治療VD具有多途徑、多靶點(diǎn)的特征，契合了該病復(fù)雜性、綜合性的發(fā)病機(jī)制，并在臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上取得了較滿意的效果[6-7]。通脈益智顆粒是治療VD的臨床經(jīng)驗(yàn)方，其中制首烏、益智仁補(bǔ)腎益精，遠(yuǎn)志化痰開(kāi)竅，輔以川芎、水蛭活血化瘀通脈，諸藥相伍共奏益腎化痰、活血祛瘀之功。

目前有多種慢性腦缺血模型制作方法，如四血管阻斷法(4-VO)、兩血管阻斷法(2-VO)、栓塞法、腦血管定位阻斷法等。綜合手術(shù)復(fù)雜程度、感染機(jī)會(huì)等因素，筆者在本實(shí)驗(yàn)中采用目前最常用的永久性結(jié)扎雙側(cè)頸總動(dòng)脈(2VO)方法制備VD大鼠模型。該模型較好地模擬了人類(lèi)因動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈管腔狹窄等因素導(dǎo)致的VD。但此方法對(duì)動(dòng)物創(chuàng)傷大，死亡率偏高。故本實(shí)驗(yàn)過(guò)程中保持室溫，選擇體質(zhì)量達(dá)標(biāo)的健康雄性大鼠，且實(shí)驗(yàn)人員技術(shù)成熟，可減少大鼠死亡。

表2 6組大鼠血清及海馬組織SOD、MDA含量比較

與假手術(shù)組比較，*1P<0.01，*3P<0.05；與模型對(duì)照組比較，*2P<0.01

Compared with sham operation group，*1P<0.01，*3P<0.05；compared with model control group，*2P<0.01

A.模型對(duì)照組；B.假手術(shù)組；C.陽(yáng)性對(duì)照組；D.通脈益智大劑量組；E.通脈益智中劑量組；F.通脈益智小劑量組

A.model control group；B.sham operatedion group；C.positive control group；D.high doseTongmaiYizhigroup；E.middle doseTongmaiYizhigroup；F.low doseTongmaiYizhigroup

Fig.1 Histopathologic changes of hippocampus in six groups of rats(HE，×100)

學(xué)習(xí)記憶障礙是VD的主要臨床特征之一。在VD動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，目前多數(shù)采用建立條件反射的方法來(lái)測(cè)試動(dòng)物學(xué)習(xí)記憶能力，如用Y型電迷宮實(shí)驗(yàn)、Morris 水迷宮實(shí)驗(yàn)等測(cè)定VD模型動(dòng)物空間學(xué)習(xí)記憶能力[8]。本研究顯示，通脈益智各劑量組VD模型大鼠電迷宮實(shí)驗(yàn)潛伏期明顯縮短，大鼠學(xué)習(xí)記憶的正確率提高，說(shuō)明在Y型電迷宮實(shí)驗(yàn)中通脈益智顆粒能明顯改善VD模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。但隨藥物劑量的增加，其正確率升高幅度較小，潛伏期縮短不明顯，提示量效關(guān)系不明顯。其原因可能與藥物濃度、給藥時(shí)間、劑量界定等有關(guān)，后續(xù)研究中應(yīng)注重方劑量效曲線關(guān)系的研究。

VD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為其發(fā)生與細(xì)胞內(nèi)鈣超載、神經(jīng)遞質(zhì)及興奮性氨基酸釋放異常、自由基損傷、炎癥反應(yīng)、腦血流異常、缺血后神經(jīng)元凋亡等有關(guān)[9]。因腦組織含有大量不飽和脂肪酸，所以最容易受到自由基攻擊。當(dāng)腦組織處于缺血、缺氧狀態(tài)時(shí)，細(xì)胞內(nèi)鈣超載產(chǎn)生大量自由基，過(guò)量消耗自由基清除酶，使得自由基急速堆積，損傷細(xì)胞生物膜，促使細(xì)胞老化甚至死亡，腦組織損傷進(jìn)一步加重[10]。反映氧自由基代謝的常見(jiàn)指標(biāo)有MDA、SOD、過(guò)氧化氫酶(catalase，CAT)、還原型谷胱甘肽(L-glutathione，GSH)等。其中MDA 是脂質(zhì)過(guò)氧化物的分解產(chǎn)物，其含量反映了組織細(xì)胞損傷的程度，SOD是腦組織內(nèi)阻止自由基產(chǎn)生的酶類(lèi)物質(zhì)，腦組織缺血、缺氧時(shí)，產(chǎn)生大量自由基，導(dǎo)致這些酶活性下降。本研究結(jié)果顯示：通脈益智顆粒中、大劑量組血管性癡呆大鼠血清及海馬組織SOD活性明顯提高，MDA含量降低，表明通脈益智顆粒可有效清除自由基，減輕脂質(zhì)過(guò)氧化損傷，從而減輕或消除自由基在不同環(huán)節(jié)上對(duì)缺血后神經(jīng)元的不利影響。

海馬區(qū)是腦缺血最敏感的區(qū)域，是腦內(nèi)參與記憶儲(chǔ)存功能的重要部分，其中 CA1區(qū)更易受損，海馬CA1區(qū)細(xì)胞損傷的動(dòng)物，記憶力明顯下降[11]。本研究顯示，通脈益智各劑量組大鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞、錐體細(xì)胞排列較模型對(duì)照組整齊，說(shuō)明通脈益智顆粒能減輕海馬錐體細(xì)胞的受損程度，保護(hù)腦神經(jīng)元，改善腦缺血造成的病理?yè)p傷。

綜上所述，通脈益智顆?？娠@著改善VD模型大鼠學(xué)習(xí)記憶能力，提高血清及海馬組織SOD活性，降低MDA含量，有效清除自由基，減輕海馬錐體細(xì)胞受損程度，從而改善腦缺血造成的病理?yè)p傷，這可能是其治療VD的作用機(jī)制之一。

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DOI 10.3870/yydb.2015.03.002

Effects ofTongmaiYizhiGranules on Vascular Dementia in Rats

LU Qiaoxi1，GUO Weifeng2，LI Lin3，F(xiàn)ENG Jinghan2

(1.TheSecondAffiliatedHospital，NanjingTraditionalChineseMedicineUniversity，Nanjing210004，China；2.TheFirstClinicalMedicalCollege，NanjingTraditionalChineseMedicineUniversity，Nanjing210046，China；3.DepartmentofScienceandTechnology，NanjingTraditionalChineseMedicineUniversity，Nanjing210046，China)

Objective To study the therapeutic effects and related mechanism ofTongmaiYizhigranules on vascular dementia in rats. Methods Bilateral carotid artery ligation was used to establish rat model of vascular dementia (VD).The rats were randomly divided into 6 groups: sham operated，the model control，piracetam (0.375 g·kg-1·d-1) as positive control，low dose (2.5 g·kg-1·d-1)，middle dose(5.0 g·kg-1·d-1)，and high dose (10.0 g·kg-1·d-1) ofTongmaiYizhigranules.Each group was intragastrically administered with 10 mL·kg-1of corresponding medications for 31 days after the VD model was established.The sham group was given with 0.9% NaCl solution.Y-electric maze was used to test the learning and memory function of rats at the second and fourth weeks.On the day 32，hippocampal tissues were collected for pathological analysis by microscope.The activities of SOD and content of MDA in serum and tissue homogenate were tested. Results Compared with model control group，each dose ofTongmaiYizhigranules obviously shortened the incubation period of VD rats in electric maze test，and accuracy of learning and memory was improved (P<0.05 orP<0.01).The activity of SOD was decreased，and the content of MDA was increased after treatment withTongmaiYizhigranules (P< 0.01).Hippocampal neuronal cells were disarranged，and the number of cone cells was decreased significantly in the model control group.In contrast，the necrosis and degeneration of hippocampal neurons were alleviated in allTongmaiYizhitreatment groups. ConclusionTongmaiYizhigranule can apparently improve learning and memory function of VD rats.It can also improve the activity of SOD and reduce the content of MDA in serum and hippocampus，effectively remove free radicals，and alleviate the injury of hippocampal pyramidal cells.

TongmaiYizhigranules; Dementia, vascular；Learning function; Memory function；Superoxide dismutase；Malondialdehyde；Pyramidal cells

2014-02-17

2014-03-20

*康緣中醫(yī)藥科技創(chuàng)新基金(HZ1005KY)

盧巧喜(1986-)，女，江蘇東臺(tái)人，碩士，研究方向：中醫(yī)內(nèi)科學(xué)(神經(jīng)內(nèi)科)。E-mail：249486090@qq.com。

過(guò)偉峰，教授，博士，研究方向：神經(jīng)內(nèi)科。電話：025-85811642，E-mail：576021241@qq.com。

R286；R965

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1004-0781(2015)03-0289-05