氧化應激在卒中后抑郁病理機制中的作用及研究進展

白 露， 宋 雪， 王 瓏， 鄒 偉

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學， 黑龍江 哈爾濱 1500402.黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院針灸三科， 黑龍江 哈爾濱 150040)

卒中后抑郁 (Post-stroke depression,PSD) 是在臨床明顯的卒中背景下發(fā)生的抑郁，是腦血管病變最常見的精神并發(fā)癥[1]，主要表現(xiàn)是抑郁、興趣減退、精力減退、食欲減退、睡眠障礙、自我評價低、延緩神經(jīng)功能的恢復，大大降低PSD患者的生活質量，并且可能會增加殘疾甚至死亡的風險，我國腦卒中患者的PSD發(fā)生率為45.79%[2]，中風后第3個月癥狀最常見，許多因素使PSD的診斷變得困難。近年來，氧化應激反應已成為神經(jīng)精神類疾病的研究熱點，受到廣大學者關注，氧化失衡可能是卒中后抑郁致病機制之一，本文就氧化應激與卒中后抑郁發(fā)病機制之間的關聯(lián)及生物標志物的檢測進行綜述，我們還總結了抗氧化應激療法的研究進展。

1 氧化應激

氧化應激(Oxidative Stress,OS)是指氧化劑和抗氧化劑之間的不平衡狀態(tài)，氧化劑相對過量，導致氧化還原信號和控制的中斷和/或分子損傷。較高水平的氧化應激產(chǎn)生過量的活性氧自由基[稱為活性氧(ROS)]和活性氮自由基[稱為活性氮(RNS)]，其具有潛在的神經(jīng)毒性，自由基的增加，導致穩(wěn)態(tài)失衡，生物分子損傷，最終導致細胞死亡。人腦雖僅占身體重量的2%，卻需要消耗20%的基礎氧來支持神經(jīng)元活動，由于大腦使用大量的氧氣，它也會產(chǎn)生大量的ROS，對大腦的正常功能尤其有害，因而大腦更易受到氧化應激的影響。

大腦中有兩種保護機制來應對OS及其產(chǎn)生的ROS/RNS帶來的威脅?？寡趸赶到y(tǒng)由酶和非酶物質組成，酶類物質包括超氧化物歧化酶(SOD)、乙二醛酶(GLU)、谷胱甘肽還原酶(GSH-Rd)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)和過氧化氫酶(CAT)硫氧還蛋白還原酶(TXN-Rd)、過氧還蛋白(PRX)和對氧磷酶(PON)-1。非酶物質如維生素 A、C 和 E、硒、L-半胱氨酸、L-肉堿、L-肌肽、同型半胱氨酸、視黃醇、α-生育酚、血紅素加氧酶 (H2O)-1、泛醇、類黃酮、蘿卜素；低分子量抗氧化劑谷胱甘肽、尿酸、抗壞血酸、輔酶 Q、硫辛酸和褪黑激素，它們通過引起過渡金屬的螯合來提供中和功能。OS已參與各種腦部慢性疾病的病理學，包括阿爾茨海默病、帕金森病和肌萎縮側索硬化癥、腦血管疾病、脫髓鞘疾病和精神疾病。

2 氧化應激反應與卒中后抑郁

氧化應激反應對中風的影響與大量ROS和RNS以及OS誘導的細胞死亡途徑有關。在缺血性腦卒中中，腦缺血和缺血/再灌注會引發(fā)一系列生化和細胞反應，并產(chǎn)生過量的活性氧(ROS)。由ROS過度產(chǎn)生引起的氧化應激在缺血性中風腦損傷的基本病理進展中起著至關重要的作用。對于出血性腦卒中，腦出血后血細胞分解產(chǎn)物如鐵離子、血紅素、凝血酶等可誘導自由基的產(chǎn)生，自由基進而導致神經(jīng)細胞的損害發(fā)生氧化應激。OS不僅存在于腦卒中，也存在于抑郁癥中。氧化應激引起的線粒體形態(tài)和功能異常可能與抑郁癥的發(fā)生有關。據(jù)報道，抑郁個體的死后大腦樣本中ROS和RNS水平增加[3]，降低的抗氧化活性可能會加劇抑郁癥。因OS活動過度活躍和抗OS防御受損，部分的缺血性卒中幸存者，腦出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血患者可能會在發(fā)展為抑郁癥，即卒中后抑郁。

2.1卒中后抑郁涉及的氧化還原信號通路

2.1.1Nrf2/ARE信號通路:核因子紅細胞2相關因子2(Nrf2)是一種轉錄因子，是抗氧化信號通路的關鍵調節(jié)因子，Nrf2的激活在腦卒中起到重要的防御和保護作用，在生理條件下，Kelch樣ECH相關蛋白-1(Keap1)將Nrf2固定在細胞質中并誘導泛素化Nrf2。泛素化的Nrf2會迅速降解，從而將Nrf2/ARE通路維持在正常的生理水平。而在應激狀態(tài)，Nrf2與keap1分離并轉移到細胞核中，在細胞核中激活Nrf2下游靶基因包括紅素加氧酶-1(HMOX1)、醌氧化還原酶-1(NQO1)的轉錄，從而誘導保護[4]。Nrf2/ARE信號通路是已知的重要的內源性抗氧化通路。

2.1.2BDNF/TrkB信號通路:在成熟神經(jīng)元中占主導地位的BDNF/TrkB信號通路，其可能在Nrf2-ARE系統(tǒng)上游起作用，越來越多的證據(jù)表明TrkB信號通路和Nrf2-ARE抗氧化系統(tǒng)之間可能存在串擾。例如，TrkB通路的另一個下游信號MAPK(ERK/p38 MAPK)通路，證明可以調節(jié)Nrf2轉錄活性。因此，TrkB信號通路和Nrf2-ARE抗氧化系統(tǒng)相互補充，并且這些通路的同時激活可以提供針對OS的神經(jīng)保護。

2.1.3Shh信號通路:Shh是一種糖蛋白，在神經(jīng)干細胞的神經(jīng)發(fā)生中很突出。它與其受體 Ptch1 結合并抑制轉導蛋白Smo，后者隨后觸發(fā)轉錄因子Gli1以促進神經(jīng)發(fā)生。最近的研究表明，Shh抗氧化作用的潛在機制可能與預防線粒體功能障礙、抑制ROS釋放和促進ATP的產(chǎn)生有關[5]。在一項旨在闡明電針在PSD大鼠模型中的抗抑郁作用的機制的研究中[6]，PSD大鼠海馬中Shh關鍵效應物Shh、Gli1、Smo和Ptch1在電針組和氟西汀組顯著上調，表明電針和氟西汀激活了Shh信號通路，電針抗抑郁、抗炎和抗氧化作用對PSD的潛在機制與Shh信號通路的激活密切相關。

2.2生物標志物對氧化應激參與卒中后抑郁的支持

2.2.1氧化產(chǎn)物:丙二醛(MDA)是脂質過氧化的主要產(chǎn)物，相對于其他生物標志物穩(wěn)定。有研究發(fā)現(xiàn)，與卒中后沒有抑郁癥相比，卒中后抑郁組的丙二醛水平更高。這是由于腦組織對氧化應激源的脆弱性，很容易被氧化應激損傷，這種損傷會導致脂質過氧化并導致各種類型的細胞死亡[7]。脂質過氧化氫(LHP)是脂質過氧化的主要初級產(chǎn)物。LHP的形成表明脂質過氧化，研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)治療的卒中后抑郁患者血清氧化應激指標MDA和LHP表達水平較治療前降低，有效的優(yōu)化患者病情[8]。8-異前列腺素F2α(8-iso-PGF2α)是花生四烯酸的氧化衍生物，花生四烯酸的另一氧化衍生物F2-異前列腺素(F2-IsoP)已被認為是評估體內氧化應激和脂質過氧化的首選方法。

2.2.2酶促抗氧化物:氧化應激最重要的抗氧化酶是超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)和谷胱甘肽依賴性酶，如谷胱甘肽過氧化物酶(GPX)、谷胱甘肽還原酶(GR)和谷胱甘肽轉移酶(GSTs)。SOD有助于控制 ROS細胞內濃度，并與CAT和GPx一起維持H2O2的通量，適用于細胞內信號傳導的氧化還原調節(jié)。GPx是一種依賴微量營養(yǎng)素硒的酶，在減少脂質氧化和過氧化物解毒方面起著至關重要的作用。氧化應激的增加表現(xiàn)為內源性抗氧化物的水平降低[8]。

2.2.3非酶類抗氧化物:非酶的抗氧化劑包括內源性(如尿酸，膽紅素，血漿白蛋白，谷胱甘肽等)和營養(yǎng)(如維生素 A、C 和 E，類胡蘿卜素等)的化合物。其中谷胱甘肽(GSH)，一種三肽，是最豐富的細胞內游離硫醇和重要的抗氧化劑，也可以從飲食中獲得，其主要功能是通過減少導致細胞和/或組織損傷的ROS來減輕ROS應激。尿酸(UA)是一種選擇性抗氧化劑，可通過防止SOD降解來去除超氧化物[9]。維生素C(抗壞血酸)主要通過清除氧自由基提供細胞內和細胞外水相抗氧化能力維生素E是一種親脂性抗氧化劑，可防止脂質氧化應激[10]。

3 基于氧化應激反應的卒中后抑郁的預測

PSD的早期診斷和干預有利于腦卒中患者的功能恢復。通過觀測PSD患者氧化應激生物標志物和抗氧化酶的水平作為預測指標其作用可能是合理的。

3.18-OHdG:8-羥基-2'-脫氧鳥苷(8-OHdG)是DNA中鳥嘌呤氧化的修復產(chǎn)物，在缺氧條件下，大腦中ROS的增加會導致脂質和蛋白質過度氧化，并損害神經(jīng)細胞的DNA，DNA發(fā)生氧化損傷則表現(xiàn)其水平升高，一項探討我國受試者中風后1個月時患者血清8-OHdG水平與抑郁之間關系的研究發(fā)現(xiàn)，血清8-OHdG升高是1個月時PSD發(fā)展的獨立預測因子。

3.2GDF-15:生長分化因子-15 (GDF-15)，一種轉化生長因子-β (TGF-β)相關的細胞因子，是氧化應激和炎癥的標志物，研究發(fā)現(xiàn)，對急性缺血性腦卒中后3個月出現(xiàn)抑郁患者，GDF-15水平升高與PSD風險增加相關，1660 ng/l是GDF-15預測 PSD 發(fā)生的具有最高靈敏度和特異性的血清水平。

3.3UA:尿酸(UA)是人體內嘌呤代謝的最終代謝產(chǎn)物。一方面，它在細胞內起到促氧化劑的作用，包括清除自由基和活性氧。研究發(fā)現(xiàn)，PSD 患者入院時血清中位尿酸水平顯著低于非PSD患者。入院時的血清尿酸水平與卒中后6個月時PSD的發(fā)展獨立相關，尿酸可作為中風后6個月內PSD存在的有力生物標志物[11]。

4 基于氧化應激反應的卒中后抑郁的治療

由于大腦對氧化損傷的獨特脆弱性以及高水平ROS介導神經(jīng)病理學的知識，氧化應激是神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療目標。盡管抗抑郁藥被認為是PSD的首選治療方法，但其益處并不完美。因此，是否需要藥物治療來預防PSD或改善卒中后的神經(jīng)系統(tǒng)結果尚不確定，然而，抗抑郁藥物會引起嚴重的副作用和不良反應，使患者停止服藥，從而增加發(fā)病率。

4.1植物化學物質抗氧化劑:在基于氧化應激治療卒中后抑郁，抗氧化劑如多酚這種天然化合物或合成和半合成化合物可能作為治療劑發(fā)揮關鍵作用。沒食子酸(3,4,5-三羥基苯甲酸，GA)具有公知的抗氧化活性，GA衍生物甲基-3- O-沒食子酸甲酯(M3OMG)及3- O-甲基沒食子酸丙酯(P3OMG)也已被廣泛研究，有研究證實GA、M3OMG和P3OMG這些外源性抗氧化化合物通過腹膜內給藥，可能主要通過降低SOD活性、谷胱甘肽水平和脂質過氧化，發(fā)揮作用調節(jié)抑郁癥狀的，同時對未來使用口服給藥途徑進行研究提供了研究基礎[12]。迷迭香酸(RA)是一種天然多酚，具有強大的抗氧化和抗炎活性。有基礎研究發(fā)現(xiàn)，RA緩解了因缺血再灌注損傷而降低的SOD和CAT的活性，以及GSH的水平。因此，這些數(shù)據(jù)表明RA對缺血再灌注的保護作用，至少部分是由于其抗氧化作用。RA治療減輕了抑郁行為，增加SOD和CAT的活性，可以穿過血腦屏障對PSD起到保護作用。RA對中風和PSD具有有效的神經(jīng)保護作用。

4.2物理治療:極低頻電磁場(ELF-EMF)療法是無創(chuàng)且安全，電磁場增加了抗氧化酶的活性，可減少全腦缺血引起的氧化應激，提高了中風后治療的有效性。經(jīng)過10次ELF-EMF治療后增加了體內內源性抗氧化酶SOD和CAT活性，調節(jié)ROS產(chǎn)生，而且對中風后患者抑郁狀態(tài)同樣起到改善作用[13]。

4.3中醫(yī)藥治療:中醫(yī)藥已被用于PSD的治療，具有整體性、靶點多、毒副作用小的優(yōu)勢。中醫(yī)方劑治療疾病的應用歷史悠久。一項針對PSD患者的臨床實驗發(fā)現(xiàn)，逍遙解郁方聯(lián)合西藥治療較單純西藥治療能夠更顯著的降低氧化產(chǎn)物丙二醛(MDA)和脂質過氧化氫(LHP)的水平，升高抗氧化物谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)和過氧化氫酶(CAT)的表達水平，起到抑制氧化應激的作用[8]。除傳統(tǒng)中藥外，針灸作為補充和替代療法的一種，已在國際社會中廣泛應用。張龍輝的研究發(fā)現(xiàn)通過測定血清鐵蛋白(SF)的含量，發(fā)現(xiàn)針刺治療可以降低SF的水平，以避免過量的SF堆積導致的氧化損傷，起到治療作用[14]。另有研究證實，針灸藥物聯(lián)合治療PSD，能夠改善PSD患者的抑郁程度，降低不良反應，增加了氧化應激指標Nrf2、HO-1的水平，恢復氧化還原平衡狀態(tài)的促進，明顯提高療效[15]。

5 結論和展望

抑郁癥并不是一種罕見的中風后并發(fā)癥，它會影響每位患者的功能恢復、生活質量，并會增加中風復發(fā)和死亡的風險。各種證據(jù)支持氧化應激在卒中后抑郁的發(fā)展和進展中的作用，氧化應激標志物對卒中后抑郁預測和診斷具有重要價值，PSD動物模型有助于在基礎研究方面深入了解氧化應激在卒中后抑郁發(fā)生發(fā)展作用機制，這能為評估針對氧化失衡的治療方法開辟道路，氧化應激狀態(tài)可能成為治療并最終預防卒中后抑郁的關鍵?？寡趸煼ǎ鞣N膳食抗氧化劑已成為臨床前研究中很有前景的藥物，可以減少動物模型中PSD疾病的發(fā)展，但在臨床實踐中的仍然存在爭議，可能因患者中混雜不同因素，因此構建可靠的卒中后抑郁臨床模型需要未來多中心大樣本的臨床研究來實現(xiàn)。了解氧化應激與卒中后抑郁癥之間的聯(lián)系無疑是向更好地理解其病理生理學機制。特別是在未來，臨床試驗將有助于更好地闡明抗氧化劑作為卒中后抑郁潛在療法的功效，有效降低復發(fā)率，提高患者的生存率及生活質量。