硝苯地平：３０年癡心不改降壓情

硝苯地平，又名心痛定，是一種有30多年歷史，比較常用的鈣離子拮抗劑降壓藥。目前，降壓新藥層出不窮，令人眼花繚亂，而作為降壓藥“老前輩”的硝苯地平還能“堅(jiān)守陣地”嗎？是退出歷史舞臺(tái)，還是老樹發(fā)新枝？讓我們一起走近硝苯地平的“內(nèi)心世界”。

價(jià)廉物美的降壓“老前輩”

中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科教授、博士生導(dǎo)師陳國偉

根據(jù)l999年世界衛(wèi)生組織和中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管學(xué)會(huì)制訂的高血壓治療指南，目前治療高血壓的基本藥物主要有以下6大類：利尿劑、β—受體阻滯劑、α—受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑(簡稱鈣拮抗劑)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)。

在這些降壓藥中，硝苯地平（心痛定）已經(jīng)應(yīng)用了30多年，可以算得上是“老前輩”了。由于價(jià)廉物美，療效確切，硝苯地平不僅沒有被當(dāng)今層出不窮的新藥淘汰出局，反而隨著劑型的改進(jìn)，仍然發(fā)揮著重要的作用。

硝苯地平于1969年由德國拜耳公司研制成功，是第一個(gè)二氫吡啶類的鈣拮抗劑，1975年用于治療冠心病心絞痛，并取得了令人滿意的療效，迄今仍是治療心絞痛的主要藥物之一。1980年開始用于治療高血壓以來，也取得了顯著療效，為鈣拮抗劑作為基本降壓藥奠定了基礎(chǔ)，也為研制新一代鈣拮抗劑立下汗馬功勞。

目前認(rèn)為治療高血壓最理想的降壓藥，應(yīng)該具有長效(指能24小時(shí)降壓)、強(qiáng)效(即降壓作用顯著)和平穩(wěn)降壓的特點(diǎn)，而且不良反應(yīng)極少，對(duì)靶器官(如心、腦、腎等)有很好保護(hù)作用或能逆轉(zhuǎn)靶器官損害，病人依從性好、樂于服用而又價(jià)格便宜。普通硝苯地平雖屬于短效制劑，但根據(jù)上海市老年高血壓硝苯地平試驗(yàn)(STONE)的研究結(jié)果，證實(shí)它能降低中風(fēng)和心血管事件的發(fā)生率，也能降低高血壓的病殘率和死亡率。由于價(jià)格低廉，至今仍“立于不敗之地”。為了克服短效制劑的缺點(diǎn)，筆者建議可采用每隔6～8小時(shí)口服1次，以達(dá)到有效控制血壓。

那么硝苯地平為何能治療心絞痛呢?

眾所周知，冠心病是由于供應(yīng)心臟本身血液的冠狀動(dòng)脈發(fā)生了粥樣硬化，導(dǎo)致血管腔變窄，使心肌缺血，供氧減少，臨床上就會(huì)產(chǎn)生心絞痛，甚至心肌梗死。

經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究證實(shí)，硝苯地平能明顯擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，解除冠狀動(dòng)脈痙攣，增加冠狀動(dòng)脈血流，從而改善心肌缺血、缺氧；通過減弱心肌收縮力，降低心臟作功，心肌耗氧也會(huì)相應(yīng)減少，加上硝苯地平對(duì)外周血管平滑肌具有明顯的松弛作用，顯著擴(kuò)張外周血管可減輕心臟后負(fù)荷。此外，硝苯地平尚有抗動(dòng)脈粥樣硬化、抑制血管平滑肌增生、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的完整性和抗血小板聚集的作用。

綜合上述的藥理作用可見，硝苯地平不僅可以治療勞累性心絞痛，也可治療自發(fā)性心絞痛。

由于硝苯地平能顯著擴(kuò)張外周血管，尤其是小動(dòng)脈，因此能迅速而強(qiáng)烈地降低血壓，而這種降壓作用對(duì)于高血壓患者則比血壓正常者更為明顯。但這種快速而強(qiáng)力的擴(kuò)血管作用，其伴隨的不良反應(yīng)較多，包括頭痛、面紅、心跳(心率增快)、踝部水腫、眩暈、乏力、精神欠佳以及惡心、嘔吐等。

為了減少不良反應(yīng)，克服短效制劑的弊端，目前對(duì)硝苯地平進(jìn)行劑型改造，包括采用緩釋劑和控釋劑等形式，前者如得高寧，后者如拜新同。劑型改良后的硝苯地平受到廣大高血壓病人的歡迎。

劑型不同療效各異

北京阜外心血管病醫(yī)院心內(nèi)科教授 鄭德裕

由于生產(chǎn)廠家與劑型不同，硝苯地平的商品名也有些區(qū)別，常見的如心痛定、圣通平、伲福達(dá)、彌新平、拜新同、艾克地平等。劑型有片劑及膠囊兩種。劑量大小不同，有5毫克（膠囊）、10毫克、20毫克、30毫克、60毫克數(shù)種。

根據(jù)作用效果和時(shí)間的不同，硝苯地平有短效與長效之分。最早應(yīng)用于臨床上的硝苯地平均為短效制劑，其在治療高血壓時(shí)存在三個(gè)缺點(diǎn)：①作用快、降壓明顯，但是維持時(shí)間僅5～6小時(shí)，每日需服用3次，血壓波動(dòng)較大，不能控制清晨高血壓；②藥物吸收快，血藥濃度峰值高，表現(xiàn)有頭痛、心慌、面部發(fā)紅等；③體位性低血壓，尤其是老年人或多病體衰者，表現(xiàn)為立位2分鐘后，收縮壓較臥位收縮壓降低20或30毫米汞柱，并伴有頭暈。

高血壓病患者出現(xiàn)清晨高血壓，常表現(xiàn)為清晨(6：00～10：00)血壓最高，服用短效硝苯地平10毫克，1日3次，患者往往反映血壓波動(dòng)大，清晨血壓高，血壓控制不滿意而去醫(yī)院治療。

近些年來，國內(nèi)外藥廠先后推出長效硝苯地平，其藥物吸收快，血液藥物濃度峰值較低，作用時(shí)間長，副作用較小，基本上克服了短效硝苯地平的缺點(diǎn)。

長效硝苯地平，包括緩釋與控釋2種劑型。目前國內(nèi)藥廠生產(chǎn)的長效硝苯地平，多數(shù)屬于緩釋片，其作用特點(diǎn)是藥物在體內(nèi)緩慢釋放，開始時(shí)釋放速度較快，降壓效果較好；隨著時(shí)間推移，釋放速度逐漸減慢，降壓效果也逐漸減弱。硝苯地平控釋片則不同，其作用特點(diǎn)是，在24小時(shí)內(nèi)藥物釋放以等速定時(shí)定量釋放，血藥濃度維持較穩(wěn)定，血壓控制較平穩(wěn)，目前僅有拜新同屬控釋片。

在臨床上，高血壓病患者只有在醫(yī)生的指導(dǎo)下，合理選用不同劑型的硝苯地平，才能有效地控制高血壓。選用時(shí)要注意以下3點(diǎn)：

1.防止清晨血壓升高，預(yù)防心、腦并發(fā)癥，應(yīng)選用長效硝苯地平（包括緩釋或控釋片）。緩釋片每日服用2次，最好間隔12小時(shí)服用１次。拜新同一般每日服用1次，必要時(shí)也可以每日服用2次。根據(jù)病情和反應(yīng)不同，患者可在醫(yī)師的指導(dǎo)下調(diào)整服藥時(shí)間，以便更好地控制血壓。

2.用藥劑量應(yīng)逐漸加大。先從小劑量開始，根據(jù)血壓反應(yīng)，逐漸增大劑量，最終達(dá)到有效地控制血壓。

3.注意硝苯地平舌下含服可能出現(xiàn)的問題。自1995年以來，在國內(nèi)外均發(fā)現(xiàn)少數(shù)患者，口含硝苯地平10～20毫克后血壓突然下降，收縮壓降至100毫米汞柱以下，導(dǎo)致嚴(yán)重心、腦并發(fā)癥。因此在選擇口含硝苯地平時(shí)，特別是年老多病患者或首次口含硝苯地平時(shí)，應(yīng)從5毫克開始，在醫(yī)生指導(dǎo)下密切觀察血壓改變，防止血壓下降過低。

硝苯地平有哪些副作用

上海市華樂醫(yī)院心內(nèi)科教授鄭安琳

由于硝苯地平屬于短效鈣拮抗劑，因此口服或舌下含服后很快在血漿中達(dá)到它的峰值，使全身小動(dòng)脈迅速擴(kuò)張引起血壓下降。

正因?yàn)橄醣降仄接锌焖贁U(kuò)張血管的作用，因此部分患者會(huì)出現(xiàn)頭痛、臉紅等副反應(yīng)。當(dāng)然這種副反應(yīng)個(gè)體差異很大，大部分人感覺輕微，可以忍受，但也有少數(shù)人因頭痛劇烈或臉部潮紅不能忍受而不得不改用其他類型的降壓藥。

由于硝苯地平迅速擴(kuò)張小血管會(huì)導(dǎo)致循環(huán)中的血容量減少，反射性引起交感神經(jīng)興奮。因此少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)心動(dòng)過速、心悸等癥狀。此外，也有部分患者，在服用硝苯地平后發(fā)現(xiàn)踝部有不同程度的浮腫，皮膚瘙癢。個(gè)別患者會(huì)有惡心、胃部不適等癥狀。

當(dāng)然出現(xiàn)副反應(yīng)的畢竟是少數(shù)，因?yàn)楦狈磻?yīng)而不能耐受的就更少了。

前幾年，國外關(guān)于長期服用硝苯地平可以增加冠心病患者死亡率的報(bào)道發(fā)表后，曾引起國際醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注和爭(zhēng)論。硝苯地平在我國已廣泛應(yīng)用于治療高血壓病，但罕有報(bào)道引起心血管的意外事件。

盡管如此，目前大部分心血管專家還是建議：患有冠心病、心絞痛或心肌梗塞的高血壓患者，如要用鈣拮抗劑盡可能選擇長效制劑，如絡(luò)活喜、拜新同、波依定等。許多臨床實(shí)驗(yàn)都證實(shí)了長效鈣結(jié)抗劑對(duì)心血管疾病患者具有安全性和有效性，尤其對(duì)老年人的單純收縮期高血壓患者（收縮壓> 140毫米汞柱，舒張壓< 90毫米汞柱）更為有效。其實(shí)，在臨床上，當(dāng)許多患者（也包括老年患者）血壓波動(dòng)、顯著升高時(shí)，舌下含服硝苯地平后15～30分鐘內(nèi)血壓會(huì)明顯下降，也并未有副作用出現(xiàn)。

一般來說，經(jīng)過一段時(shí)間后多數(shù)患者都會(huì)產(chǎn)生耐受性，這些副反應(yīng)癥狀也隨之緩解和消失。

對(duì)于產(chǎn)生輕度踝部水腫的患者，可以通過減少食鹽、味精等富含鈉鹽的攝入量來減輕水腫的程度。必要時(shí)，間歇性加用少量利尿劑如雙氫氯噻嗪，其還有協(xié)同降壓作用。對(duì)服用硝苯地平后心率顯著加快，血壓控制不理想的患者，建議加用β—受體阻滯劑，如倍他樂克，既能減慢心率、又能協(xié)同降壓的藥物。

其實(shí)單藥治療高血壓的有效率不到50％，聯(lián)合用藥是治療高血壓病的常用措施。對(duì)不能耐受硝苯地平副作用的極少數(shù)患者，建議改用長效鈣結(jié)抗劑或其他類型降壓藥治療。

解惑篇

問：口服或者含化？空腹還是飯后?

陳國偉教授：舌下含服或口服普通硝苯地平后，吸收率高達(dá)90％以上，生物利用度在65％以上，舌下含服3分鐘，口服20分鐘后起作用。舌下含服20～30分鐘，口服1～2小時(shí)達(dá)血藥濃度高峰，作用持續(xù)6～8小時(shí)，故屬于短效降壓藥。含服主要用于心絞痛發(fā)作和短期內(nèi)需迅速降壓的治療；口服可在高血壓急癥時(shí)（如高血壓腦病、高血壓危象等危重情況時(shí)），在沒有迅速靜脈降壓藥情況下使用，也可作為心絞痛防治或高血壓的治療。

為了減少硝苯地平對(duì)胃腸道的刺激，一般情況下建議飯后服用，但治療賁門失弛緩癥時(shí)應(yīng)飯前服藥。

問：長期服用硝苯地平會(huì)致癌的說法有科學(xué)根據(jù)嗎?

陳國偉教授：1995年Furbers等根據(jù)病例對(duì)照分析的結(jié)果，認(rèn)為鈣拮抗劑會(huì)增加心肌梗死、惡性腫瘤和消化道出血，引起全世界對(duì)使用鈣拮抗劑的疑慮。但最近由美國公布的抗高血壓和調(diào)脂治療預(yù)防心肌梗死試驗(yàn)(ALLHAT)證實(shí)，鈣離子拮抗劑不會(huì)增加癌腫和消化道出血，長效鈣拮抗劑不僅不會(huì)增加心肌梗死，且能降低心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)。

因此，使用鈣拮抗劑是安全的，硝苯地平會(huì)致癌是沒有科學(xué)根據(jù)的。

問：心衰病人能不能用硝苯地平？

鄭安琳教授：對(duì)于患有心衰的高血壓病人，不應(yīng)再用硝苯地平治療。

由于硝苯地平快速擴(kuò)張小動(dòng)脈，使循環(huán)血容量減少，同時(shí)又引起反射性交感神經(jīng)興奮，釋放更多的兒茶酚胺類物質(zhì)，使心跳加快，心肌耗氧量增加，心排血量減少。這都不利于心衰的控制，甚至?xí)剐乃グY狀加重或惡化。

因此，對(duì)同時(shí)患有心衰的高血壓患者建議，在醫(yī)生指導(dǎo)下改用其他類型降壓藥或聯(lián)合用藥如利尿劑、β—受體阻滯劑、血管緊張素酶轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體抑制劑（ARB）或固定配方的復(fù)合型降壓藥。