杜馬克與磺胺藥

張慰豐

化學(xué)治療史中最激動人心的要算杜馬克發(fā)現(xiàn)了磺胺藥。因為在這以前，歐立希及其后繼者發(fā)現(xiàn)并合成了許多治療原蟲性疾病(如瘧疾、回歸熱、黑熱病等)的有效藥物，而對危害人類的細(xì)菌性疾病尚處于束手無策的境地。在這場人與細(xì)菌的攻堅戰(zhàn)中，德國的杜馬克繼歐立希之后，又一次取得了突破性勝利。

杜馬克(1895--1964)投身到這場攻堅戰(zhàn)中，首先想到的是柯赫的細(xì)菌染色法。既然苯胺染料能使細(xì)菌染色后殺死細(xì)菌，是否我們從中也可以找到一種專門殺滅細(xì)菌的藥物呢?當(dāng)時他采取的是歐立希改造砷化物結(jié)構(gòu)研制606的方法。杜馬克實驗室的化學(xué)家先后合成了1000多種偶氮化合物，杜馬克不厭其煩地逐個進(jìn)行試驗，但一次次均告失敗。杜馬克沒有氣餒，以極大的耐心繼續(xù)研究。奇跡終于出現(xiàn)了。1932年，杜馬克實驗室的同事梅希和克拉拉合成了一種名叫紅色百浪多息(Prontosil red)的染料。那年圣誕節(jié)，杜馬克將這種改變了結(jié)構(gòu)的百浪多息染料進(jìn)行藥理學(xué)研究。他發(fā)現(xiàn)百浪多息在試管內(nèi)對鏈球菌無效，但注入動物體內(nèi)，卻能抑制鏈球菌而又對動物無毒害作用。那么，這種百浪多息能否殺滅人體內(nèi)的細(xì)菌?1932年12月20日，正當(dāng)杜馬克對其論文進(jìn)行定稿時，應(yīng)用百浪多息治療人體感染性疾病的機(jī)會來到了。

杜馬克的第一個病例是他的小女兒愛莉莎。他的愛女因手指劃破而感染了鏈球菌。不久愛莉莎的病情加重了，刺破的手指紅腫發(fā)痛，全身發(fā)起高燒，病人的癥狀明顯地表示已發(fā)生了全身性敗血癥。在磺胺藥發(fā)明以前，絕大多數(shù)敗血癥的結(jié)局是死亡。難道讓小愛莉莎就這樣活活地死去?能不能用百浪多息為愛女治療?杜馬克大膽地在愛莉莎身上進(jìn)行試用，用藥不久，女兒的病情竟然很快好轉(zhuǎn)。愛莉莎成為世界上第一個使用磺胺藥戰(zhàn)勝鏈球菌敗血癥的人。杜馬克從死亡線上挽救了女兒的生命。

1935年2月，杜馬克總結(jié)了關(guān)于百浪多息的研究成果，在(德國醫(yī)學(xué)雜志)上發(fā)表了題為(細(xì)菌感染的化學(xué)治療>的論文。文章發(fā)表后引起醫(yī)藥界的強(qiáng)烈反響，轟動了全世界。人們立即把百浪多息應(yīng)用到I臨床治療上。1936年。倫敦醫(yī)院用百浪多息救活了38個患產(chǎn)后敗血癥中的35位產(chǎn)婦，充分顯示了該藥的神奇療效。

不久，人們研究發(fā)現(xiàn)，百浪多息中的磺胺部分才是具有抗菌活性的有效成分。這一發(fā)現(xiàn)促使研究人員努力去合成毒性低、療效好并具有不同功效的磺胺藥。在短短5年間，就合成了磺胺噻唑、磺胺嘧啶、磺胺甲嘧啶、磺胺胍等不同功能的藥物。

磺胺藥何以能抑制細(xì)菌生長?1942年微生物學(xué)家伍德斯和菲爾特斯的研究揭開了它的奧秘。原來細(xì)菌繁殖時需要一種生長物質(zhì)，這種生長物質(zhì)叫做對氨基苯甲酸(PABA)，它的化學(xué)結(jié)構(gòu)和磺胺基團(tuán)非常相像。病人服用磺胺藥后，藥物進(jìn)入人體內(nèi)，細(xì)菌在代謝過程中攝取生長物質(zhì)時卻攝入了磺胺藥，而磺胺藥進(jìn)入細(xì)菌后，既不能作為細(xì)菌生長繁殖的原料，又不能從它體內(nèi)排泄出來，從而抑制了細(xì)菌的生長。這種抗代謝學(xué)說在以后新藥設(shè)計的合成中得到了廣泛的應(yīng)用。

磺胺藥的廣泛應(yīng)用拯救了無數(shù)掙扎在死亡線上的病人，治愈了許多過去被認(rèn)為是災(zāi)難性的傳染病。但是，不久磺胺藥即顯示了它的缺點，很多病菌對磺胺藥產(chǎn)生了抗藥性，其效果遠(yuǎn)不如開始發(fā)明時那么靈驗了。于是，科學(xué)家從改變磺胺藥的結(jié)構(gòu)來研制新的磺胺藥，以對抗產(chǎn)生抗藥性的細(xì)菌。1968年，人們又合成了一種新的更有效的抗菌藥——磺胺甲基異嘿唑(SD)，人們將它與1961年合成的甲氧芐氨嘧啶(TMP，又稱磺胺增效劑)合用，成為復(fù)方形式，稱為雙嘧啶，可以增加療效4～64倍，且無抗藥性。雙嘧啶容易通過血腦屏障，對治療腦膜炎也有極好的效果。

杜馬克發(fā)明的磺胺藥為人類與細(xì)菌的斗爭提供了強(qiáng)有力的武器。拯救了千百萬人的生命。1939年諾貝爾基金委員會為表彰他的貢獻(xiàn)。決定把這一年的生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎授給他。但是，當(dāng)時希特勒已明令禁止德國人接受諾貝爾獎，強(qiáng)迫杜馬克在一封拒絕接受諾貝爾獎金的信上簽名。杜馬克雖然遭到了軟禁，但是他繼續(xù)從事研制療效更好、副作用更小的磺胺藥。1940年，杜馬克報道了磺胺噻唑(商品名為消治龍)；次年又從磺胺噻唑衍生出抗結(jié)核的肼類化合物；1950年他又發(fā)現(xiàn)了能更有效地對付耐鏈霉素的結(jié)核桿菌的異煙肼，給千百萬結(jié)核病人帶來了福音。

第二次世界大戰(zhàn)結(jié)束后，杜馬克獲得了表達(dá)意志的自由，于1947年12月赴斯德哥爾摩補(bǔ)領(lǐng)了獎?wù)潞酮劆?，但獎金已按?guī)定轉(zhuǎn)回諾貝爾基金委員會了。

杜馬克為人謙虛而富有同情心，對自己的成就從不滿足。他終生熱愛自己的科學(xué)事業(yè)，親自做動物解剖和顯微鏡檢查，實驗期間他拒絕接電話和接待來訪者。他說：“我們做解剖一直到兩腿站不住了為止；顯微鏡檢查直到看不見為止。”他將自己的一生奉獻(xiàn)給科學(xué)事業(yè)，為人類戰(zhàn)勝傳染病作出了不朽的貢獻(xiàn)。他晚年研究癌癥的化學(xué)治療方法，期望能在化學(xué)治癌方面作出貢獻(xiàn)。不幸的是，1964年4月24日杜馬克逝世于德國的巴格堡，享年69歲。