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    t(8;21)急性髓系白血病的臨床特征及預(yù)后分析

    2016-06-17 07:58:25史娜娜吳博文劉延方謝新生劉林湘姜中興
    關(guān)鍵詞:白血病治療染色體

    史娜娜,吳博文,孫 慧,劉延方,馬 杰,謝新生,劉林湘,姜中興,孫 玲

    鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液內(nèi)科 鄭州 450052

    t(8;21)急性髓系白血病的臨床特征及預(yù)后分析

    史娜娜,吳博文,孫慧,劉延方,馬杰,謝新生,劉林湘,姜中興,孫玲#

    鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液內(nèi)科 鄭州 450052

    關(guān)鍵詞白血病,非淋巴細(xì)胞,急性;白細(xì)胞指數(shù);染色體;治療;預(yù)后

    摘要目的:觀察 t(8;21)急性髓系白血病(AML)的臨床特征并分析影響預(yù)后的因素。方法:回顧性分析鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院68例初治成人t(8;21)AML患者的血常規(guī)、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫表型、細(xì)胞遺傳學(xué)、療效及生存狀況,分析影響總體生存(OS)、無復(fù)發(fā)生存(RFS)的因素。結(jié)果:68例 t(8;21)AML按FAB分型1例為M1型,1例為M4型,66例為M2型。單純t(8;21)AML 病例占38.2%(26/68),伴附加染色體異常病例占61.8%(42/68),主要為伴性染色體(-Y或-X)缺失。59例行流式細(xì)胞術(shù)檢測,CD34 陽性率93.2%, CD19 陽性率54.2%,CD56陽性率79.7%,CD34CD19共表達(dá)者占54.2%。總體完全緩解(CR)率為94.1%(64/68),1個(gè)療程CR率為73.5%(50/68)。64例可統(tǒng)計(jì)生存的患者3 a OS率為44.8%,3 a RFS率為47.9%。白細(xì)胞指數(shù)、染色體核型、中大劑量Ara-C療程數(shù)對OS有影響(P<0.05)。結(jié)論:白細(xì)胞指數(shù)、染色體核型、中大劑量Ara-C療程數(shù)是影響t(8;21)AML預(yù)后的主要因素。

    t(8;21)(q22;q22)是急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)最常見的染色體異常之一,主要見于FAB分型中的M2型。文獻(xiàn)[1]報(bào)道其在AML的發(fā)生率約為9.8%。該染色體的異位使位于21號染色體上的AML1基因、位于8號染色體上的ETO基因形成AML1/ETO融合基因,正常的AML1-CBF是影響造血干細(xì)胞分化的轉(zhuǎn)錄復(fù)合物,AML1/ETO融合可通過抑制核心結(jié)合因子影響造血干細(xì)胞分化,加上其他基因異常改變共同導(dǎo)致白血病的發(fā)生。t(8;21)AML在危險(xiǎn)分層上屬于預(yù)后較好的類型,治療上完全緩解(CR)率高、長期預(yù)后好,尤其是大劑量阿糖胞苷(Ara-C)在鞏固治療上的應(yīng)用能改善預(yù)后已成共識,但仍有部分患者長期預(yù)后差。該文回顧性分析了68例t(8;21)(q22;q22)AML的臨床資料,以進(jìn)一步了解其臨床特征及影響預(yù)后的因素。

    1對象與方法

    1.1研究對象所有病例均為2011年1月至2014年8月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的初治AML患者,根據(jù)患者細(xì)胞形態(tài)學(xué)、細(xì)胞化學(xué)、免疫表型、染色體和(或)AML1/ETO融合基因檢查結(jié)果診斷為AML伴t(8;21),骨髓涂片染色后進(jìn)行FAB分型,免疫表型采用流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)行分析,陽性標(biāo)準(zhǔn)為≥20%,染色體采用G顯帶分析,至少分析20個(gè)分裂相,應(yīng)用FISH法檢測AML1/ETO融合基因[2]。選取完成誘導(dǎo)治療并評價(jià)療效的非移植患者共68例,隨訪截至2015年8月30日,中位隨訪時(shí)間28(12~54)個(gè)月。

    1.2臨床治療誘導(dǎo)緩解采用含標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C的化療方案,如DA、MA、HA等(DNR:25~45 mg·m-2·d-1×3 d;MIT:8~10 mg·m-2·d-1×3 d;HHT:2.5 mg·m-2·d-1×7 d;Ara-C:100 mg·m-2·d-1×7 d)。緩解后治療包括常規(guī)劑量的DA、AA、MEA等化療方案和含中大劑量Ara-C(1~3 g·m-2·12 h-1×3 d)的化療方案。

    1.3療效判定參考文獻(xiàn)[3]標(biāo)準(zhǔn)判定。自確診日期起至死亡日期或隨訪結(jié)束日期的時(shí)間為總體生存(OS)時(shí)間,無復(fù)發(fā)生存(RFS)時(shí)間自CR日計(jì)算。白細(xì)胞指數(shù)為外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109L-1)與骨髓幼稚細(xì)胞百分比的乘積。

    1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS 21.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。CR率的比較采用Fisher確切概率法,OS、RFS的比較采用Kaplan-Meier法并用Log-rank方法進(jìn)行檢驗(yàn),將單因素分析中P<0.1的因素進(jìn)行多因素COX回歸分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

    2結(jié)果

    2.1一般特征68例患者中男34例,女34例;中位年齡35(14~59)歲;FAB分型M1型1例,M4型1例,M2型66例;發(fā)病時(shí)中位白細(xì)胞數(shù)9.99(1.60~73.20)×109L-1,8.8%(6/68)的患者白細(xì)胞數(shù)高于40.00×109L-1。中位白細(xì)胞指數(shù)5.81(0.46~62.97)。骨髓幼稚細(xì)胞百分比中位數(shù)為58.6%(15.2%~91.0%)。

    2.2細(xì)胞遺傳學(xué)特征和免疫表型特征68例患者染色體核型分析均檢出t(8;21)(q22;q22),單純t(8;21)(q22;q22)患者26例(38.2%),伴有附加染色體異常42例(61.8%)。最常見的附加異常為伴性染色體(-Y或-X)缺失,共34例(50.0%),-Y 21例(占男性病例的61.8%),-X 13例(占女性病例的38.2%);伴9q- 7例(10.3%),復(fù)雜核型5例(7.4%,2例伴-X、9q-,1例伴-Y、9q-,伴-7、伴+4各1例)。59例患者免疫表型分析結(jié)果見表1。

    表1 免疫表型分析結(jié)果(n=59)

    2.3治療與預(yù)后68例患者誘導(dǎo)治療后64例(94.1%)獲得CR,1個(gè)療程CR率73.5%(50/68),2個(gè)療程CR率17.6%(12/68),剩余2例3個(gè)療程獲得CR。單純t(8;21)和伴附加染色體異常的患者CR率分別為96.2%(25/26)、92.9%(39/42)(P>0.999),CD19+和CD19-患者的CR率分別為 96.9%(31/32)、88.9%(24/27)(P=0.323)。

    64例CR患者中除4例鞏固治療不足3個(gè)療程自行停止化療外,余60例CR患者均進(jìn)行鞏固治療3個(gè)療程以上,4例自行停止化療的患者均于0.5 a內(nèi)復(fù)發(fā)。60例中57例(95.0%)采用了含中大劑量Ara-C的方案鞏固治療(1個(gè)療程15例,2個(gè)療程17例,3個(gè)療程以上25例)。60例中復(fù)發(fā)21例(35.0%),采用含中大劑量Ara-C方案鞏固治療3個(gè)療程以上者復(fù)發(fā)6例(24.0%)。除4例自行停止化療者,余64例患者中位OS和RFS時(shí)間分別為26個(gè)月和 31個(gè)月,3 a OS 率44.8%,3 a RFS率47.9%。

    2.4預(yù)后分析

    2.4.1單因素分析結(jié)果見表2。

    表2 影響t(8;21)AML預(yù)后的單因素分析結(jié)果 %

    2.4.2多因素分析變量賦值見表3。結(jié)果表明,白細(xì)胞指數(shù)、染色體核型、中大劑量Ara-C療程數(shù)對OS均有影響(表4)。

    表3 變量賦值表

    表4 影響t(8;21)AML預(yù)后的相關(guān)因素

    3討論

    t(8;21)(q22;q22)AML有其獨(dú)特的生物學(xué)特征,發(fā)病時(shí)白細(xì)胞數(shù)偏低,骨髓白血病細(xì)胞具有分化潛能,伴異常中幼粒細(xì)胞增多及嗜酸性粒細(xì)胞增多,含有Auer小體,細(xì)胞遺傳學(xué)上常伴性染色體缺失、9q-等附加染色體異常,免疫表型上特征性的表現(xiàn)為CD34和CD19雙表達(dá)。

    該組病例發(fā)病年齡小,中位年齡35歲,白細(xì)胞數(shù)低,僅有8.8%的病例白細(xì)胞數(shù)高于40.00×109L-1,評價(jià)骨髓細(xì)胞發(fā)育成熟程度的白細(xì)胞指數(shù)中位數(shù)為5.81。Nguyen等[4]的前瞻性大樣本研究中,白細(xì)胞指數(shù)是影響預(yù)后的惟一指標(biāo)。作者以白細(xì)胞指數(shù)5為分界進(jìn)行分析,3 a OS率及RFS率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但低白細(xì)胞指數(shù)患者具有明顯的生存優(yōu)勢,多因素分析結(jié)果顯示白細(xì)胞指數(shù)可影響預(yù)后。

    t(8;21)AML免疫表型特異性的表現(xiàn)為交叉系列抗原CD34+CD19+共表達(dá)。劉艷榮等[5]對610例AML患者進(jìn)行免疫表型分析,發(fā)現(xiàn)CD34+CD19+共表達(dá)的比例低于10%。而在t(8;21)AML中,有學(xué)者[6]報(bào)道共表達(dá)的比例為75%。該組病例中為 54.2%,提示t(8;21)AML中CD34+CD19+共表達(dá)比例較高,并提示免疫表型結(jié)果可預(yù)測AML是否伴t(8;21)。CD19陽性與預(yù)后的關(guān)系尚存在爭議,該研究結(jié)果顯示CD19陽性的CR率及3 a OS率、FRS率與CD19陰性患者比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外,該組病例造血祖細(xì)胞抗原CD34、HLA-DR 及NK細(xì)胞抗原CD56 陽性率亦較高。

    細(xì)胞遺傳學(xué)對AML的預(yù)后具有重要影響。t(8;21)AML常伴有其他染色體異常,如-Y、-X、9q-、+8、+7、復(fù)雜核型,最常見的為性染色體缺失,占60%~80%[7]。該組病例61.8%伴有附加染色體異常,50.0%伴性染色體缺失。大多數(shù)研究未能證實(shí)伴附加染色體異常與預(yù)后不良有關(guān),有報(bào)道[8]認(rèn)為9q-及性染色體缺失對生存不利,也有報(bào)道[9]指出性染色體缺失與預(yù)后無關(guān)。該研究結(jié)果顯示,伴附加染色體異常是預(yù)后不良的影響因素之一。關(guān)于附加異常,該研究中性染色體缺失所占比例最高,其他異常所占比例均較低,未能做進(jìn)一步分析,具體哪類異常對預(yù)后影響最大有待進(jìn)一步研究。

    治療方案是影響AML預(yù)后的重要因素。與傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)劑量相比,誘導(dǎo)治療中加大蒽環(huán)類藥物、Ara-C劑量或者聯(lián)合第3種藥物,結(jié)果并無明顯改善。緩解后中大劑量Ara-C的應(yīng)用可改善t(8;21)AML患者的預(yù)后[10-14]。國外2個(gè)研究中心分別對包括200例以上的inv(16)和t(8;21)移植患者進(jìn)行觀察分析,發(fā)現(xiàn)在CR1期,自體移植和異基因移植的預(yù)后無明顯差異[15];Gorin等[16]發(fā)現(xiàn)自體移植和異基因移植的長期生存率近似,高白細(xì)胞數(shù)對預(yù)后不利;Schlenk等[7]發(fā)現(xiàn),異基因移植組與化療組相比,并無明顯優(yōu)勢,這進(jìn)一步提示大劑量Ara-C對緩解后治療的重要性。該研究結(jié)果顯示,緩解后治療方案對預(yù)后有影響,≥3個(gè)療程中大劑量Ara-C組的3 a RFS率和OS率明顯提高,說明充分的緩解后治療十分必要。

    總之, t(8;21)AML是一類具有異質(zhì)性的白血病亞型,特征性的表現(xiàn)為伴B細(xì)胞系抗原表達(dá)及常伴附加染色體異常,緩解后大劑量Ara-C治療后復(fù)發(fā)率低、預(yù)后好,但仍需更多的研究以明確預(yù)后的影響因素。

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    Clinical features and prognostic factors of acute myeloid leukemia with t(8;21)

    SHINana,WUBowen,SUNHui,LIUYanfang,MAJie,XIEXinsheng,LIULinxiang,JIANGZhongxing,SUNLing

    DepartmentofHematology,theFirstAffiliatedHospital,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052

    Key wordsleukemia,nonlymphocytic,acute;white blood cell index;chromosome;therapy;prognosis

    AbstractAim: To investigate the clinical features and the prognostic factors of acute myeloid leukemia(AML) with t(8;21).Methods: A total of 68 AML patients with t(8;21)in the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University were retrospectively analyzed,including white blood cell index,marrow morphology,immunophenotype,chromosome karyotype,therapeutic effects,as well as the overall survival(OS)and relapse free survival(RFS).The prognostic factors were analyzed.Results: According to FAB classification,there were 66 cases of M2,1 case of M1, and 1 case of M4. Cytogenetically,38.2%(26/68) were simply t(8;21), while 61.8%(42/68) were accompanied with additional chromosomal abnormalities,mainly loss of sex chromosome(-Y or -X).Out of all the 59 cases with flow cytometry results,the positive rate of CD34 according to immunophenotype analysis was 93.2%,that of CD19 was 54.2%,that of CD56 was 79.7%, and that of CD34CD19 was 54.2%. The overall complete remission(CR) rate was 94.1%(64/68),CR rate after the first course was 73.5%(50/68). The 3 year OS rate was 44.8% and 3 year FRS rate was 47.9%. White blood cell index,chromosome karyotype,intermediate/high dose cytarabine(IDAC) courses were influencing factors for OS(P<0.05).Conclusion: White blood cell index,chromosome karyotype, IDAC courses are important prognostic influencing factors for AML with t(8;21).

    doi:10.13705/j.issn.1671-6825.2016.03.032

    #通信作者,女,1957年12月生,博士,主任醫(yī)師,研究方向:造血系統(tǒng)惡性疾病的基礎(chǔ)及臨床,E-mail:sunling6686@126.com

    中圖分類號R551.3

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