羅沙司他對血液透析患者血脂代謝的調(diào)節(jié)作用*

劉紫秋,楊婷,曹馨瑞,王路路,葛衛(wèi)紅

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院,南京 210008;2.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部,南京 210008)

慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)是一種持續(xù)的、漸進性的腎衰竭疾病,是由多種病因引起的腎小球、腎小管或腎間質(zhì)的慢性病變,可導(dǎo)致腎臟濾過功能和分泌排泄功能逐漸下降。CKD通常會持續(xù)數(shù)月至數(shù)年,并且會逐漸惡化,即使一些有原發(fā)病的患者群體在早期接受了積極的治療,但仍然有部分CKD患者腎臟病變持續(xù)進展,直至終末期腎臟病(end-stage renal disease,ESRD)。我國只有不到20%的ESRD患者能夠接受腎臟替代治療,如腹膜透析、血液透析和腎移植[1]。腎性貧血是腎臟疾病引起的一種貧血癥狀,是CKD患者最為普遍的并發(fā)癥之一。隨著腎功能的衰竭,貧血的發(fā)生率逐漸增高,貧血程度也逐步加劇,超一半以上的CKD患者存在腎性貧血[2]。羅沙司他屬缺氧誘導(dǎo)因子-脯氨酰羥化酶(hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase,HIF-PH)抑制劑藥物,用于治療由腎功能不全引起的貧血。當(dāng)機體缺氧時,低氧感應(yīng)因子(hypoxia-inducible factor,HIF)的穩(wěn)定性會增加,激活肝臟和腎臟中的HIF信號通路,促進紅細胞生成,進而激活紅細胞生成素的轉(zhuǎn)錄和表達,促進造血干細胞分化為成熟的紅細胞,從而增加血紅蛋白水平和紅細胞數(shù)量。由于腎功能的衰竭,尿毒癥患者體內(nèi)對于脂蛋白的清理能力下降,不能代謝的脂蛋白積蓄在體內(nèi),出現(xiàn)代謝障礙,因此血脂代謝相關(guān)指標(biāo)易出現(xiàn)異常。血脂代謝異常也容易引起心血管事件,增加血液透析患者的心血管疾病風(fēng)險。

羅沙司他是一種新的治療貧血口服藥物,自其上市以來,對其有效性的研究越來越多。一些研究還顯示,羅沙司他可以改善血脂代謝,但證據(jù)尚不足。研究表明[3],羅沙司他作為治療貧血的藥物,除了能有效糾正貧血外,還可能具有降脂作用,本研究旨在探究羅沙司他在糾正血液透析患者貧血的同時對血脂代謝的調(diào)節(jié)作用。

1 資料與方法

表1 兩組患者基線資料比較Tab.1 Comparison of baseline characteristics between two groups of patients n=30

1.2治療方法 兩組患者均充分補充鐵劑,在此基礎(chǔ)上EPO組患者使用重組人促紅素注射液(沈陽三生制藥公司,批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字S20030083,批號:202005072),使用劑量為10 000 U,每周注射1次,皮下注射或靜脈注射。對于羅沙司他組患者使用羅沙司他[琺博進(中國)醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司,批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字H20180023,批號:520045。規(guī)格:每粒50 mg,每粒20 mg],根據(jù)患者體質(zhì)量計算給藥劑量,體質(zhì)量45～60 kg的患者,每次服用100 mg,每周3次;患者體質(zhì)量≥60 kg,每次服用120 mg,每周3次,療程6個月。重組人促紅素注射液與羅沙司他的劑量調(diào)整方式見圖1和表2。

圖1 促紅素劑量調(diào)整規(guī)則Fig.1 Rules for adjusting the dosage of erythropoietin

表2 羅沙司他劑量調(diào)整規(guī)則 Tab.2 Rules for adjusting the dosage of roxadustat

1.3觀察指標(biāo) 測量患者的血紅蛋白水平,統(tǒng)一采用血紅蛋白儀測定(血紅蛋白分析儀Hb201+,合美康股份有限公司),在患者透析當(dāng)日上機前,由血液透析中心的護士抽取靜脈血約1 mL,當(dāng)即測出血紅蛋白指標(biāo),記錄留存。并收集血脂和鐵代謝相關(guān)實驗室指標(biāo)的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。由本院檢驗科采用全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特公司AU5421全自動生化分析儀)統(tǒng)一測量。

1.4療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 參考2021版中國腎性貧血診治臨床實踐指南[4]。顯效:患者血紅蛋白達標(biāo),Hb≥110 g·L-1,且臨床癥狀消失;有效:患者血紅蛋白有所提高,與基線相比提升10 g·L-1以上,臨床癥狀有好轉(zhuǎn)趨勢;無效:患者血紅蛋白未好轉(zhuǎn)或反而加重。

2 結(jié)果

2.1臨床療效比較 根據(jù)Hb達標(biāo)率進行療效判斷。療程結(jié)束后,羅沙司他組和EPO組Hb達標(biāo)率分別為93.3%(28/30)、76.7%(23/30)。與治療前相比,貧血治療的達標(biāo)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。2種方案在糾正貧血上均有治療效果。

2.2貧血相關(guān)指標(biāo) 見表3、表4所示。與治療前相比,兩組的血紅蛋白水平在本次研究觀察的第1個月、第2個月、第3個月、第4個月、第5個月、第6個月逐漸呈上升趨勢,經(jīng)統(tǒng)計分析顯示,在每個時間節(jié)點與初始水平相比,均差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。在治療的6個月,羅沙司他組的血紅蛋白平均值均高于EPO組,但前5個月的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。在第6個月羅沙司他組顯著高于EPO組(P<0.05)。

表3 兩組患者的各項指標(biāo)組內(nèi)治療后與治療前比較Tab.3 Within-group comparison of each indicator between post-treatment and pre-treatment in two groups of patients

表4 兩組患者血紅蛋白組間比較Tab.4 Comparison of hemoglobin levels between two groups of patients

2.3血脂代謝指標(biāo) 見表5所示,EPO組的血脂代謝相關(guān)指標(biāo)呈波動性變化,治療3個月后,TC和LDL水平顯著增加(P<0.05),但治療6個月后呈輕微下降趨勢,與治療前相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。TG水平在治療3個月后下降,但在治療6個月后呈波動性增加(P>0.05)。相反,羅沙司他組在治療3個月和6個月后均顯著降低TC、LDL和TG水平,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者治療前的TC、LDL-C和TG水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義,但治療3個月和6個月后,兩組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表5 兩組患者血脂指標(biāo)的組間比較Tab.5 Comparison of blood lipid indicators between two groups of patients

2.4鐵代謝指標(biāo) 見表3、表6所示,EPO組的TIBC水平在治療3個月和6個月的變化均差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。SI水平與TSAT水平,未觀察到顯著變化(P>0.05)。相比之下,羅沙司他組的SI水平在治療3個月和6個月后均顯著增加 (P<0.05)。TIBC水平總體呈上升趨勢,在治療3個月后差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),但在治療6個月后與治療前相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。TSAT水平總體呈顯著上升趨勢,在治療3個月后差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),但在治療6個月后與治療前相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組SI在治療前差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療3個月、6個月兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療前TIBC差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療3個月、6個月差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。TSAT在治療前和治療3個月的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療6個月兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。代謝不掉的脂蛋白積蓄在體內(nèi),出現(xiàn)代謝障礙,因此血脂代謝相關(guān)指標(biāo)易出現(xiàn)異常。腎小管間質(zhì)與腎小球固有細

表6 兩組患者鐵代謝指標(biāo)組間比較Tab.6 Comparison of iron metabolism indicators between two groups of patients

3 討論

在CKD患者中出現(xiàn)血脂異常是常見的現(xiàn)象,主要表現(xiàn)高水平的TG、TC、以及LDL-C也處于高水平。由于腎衰竭,尿毒癥患者體內(nèi)對于脂蛋白的清理能力下降,胞會被升高的血脂成分損傷,腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化也會因此引發(fā)[5]。同時血脂代謝異常也容易引起心血管事件,增加血液透析患者的心血管疾病風(fēng)險。研究表明[6],羅沙司他作為治療貧血的藥物,除了能有效糾正貧血外,可能具有降脂作用,也引起了研究學(xué)者們的重視。BAARATT[7]研究觀察了非透析依賴患者LDL-C接受羅沙司他治療12～28周后,與基線相比的平均變化,羅沙司他相較于對照組,LDL-C水平顯著下降(P<0.01)。國外的Ⅱ期臨床試驗[8]提示,非透析依賴型慢性腎臟病患者接受羅沙司他治療8周后,TC水平、LDL-C水平顯著下降,EPO組并未觀察到這種變化。在我國也有兩項臨床試驗[9-10],在觀察貧血療效的同時,將血脂代謝相關(guān)指標(biāo)作為次要觀察指標(biāo),觀察到羅沙司他在糾正貧血的同時,也有著降低血脂代謝相關(guān)指標(biāo)的作用。這其中的Ⅱ期臨床試驗觀察到透析患者與非透析患者的TC水平和LDL-C水平均有下降,并且非透析患者的TG也有下降。Ⅲ期臨床試驗觀察到羅沙司他組與安慰劑組都有膽固醇水平下降,但相比之下,羅沙司他降脂作用更優(yōu)于安慰劑組。目前羅沙司他對血脂的作用機制仍不清楚,但可能與羅沙司他抑制氧化應(yīng)激有關(guān)。氧化應(yīng)激是一種細胞損傷的過程,可能導(dǎo)致動脈粥樣硬化和其他心血管疾病。也有研究發(fā)現(xiàn),激活HIF使脂蛋白攝取增多,促進降解3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶,可使膽固醇減少合成[11-12]。除此之外也有解釋稱,靶基因ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體A1(ATP binding cassette transporter,ABCA1)的表達增加是HIF作用的結(jié)果,該轉(zhuǎn)運體介導(dǎo)細胞內(nèi)膽固醇和磷脂過度載脂蛋白流出,促使細胞內(nèi)膽固醇的降低,這或許是預(yù)防動脈粥樣硬化的重要一環(huán)[13]。一些中國的研究人員在研究羅沙司他有效性的同時也發(fā)現(xiàn)了其潛在的降脂作用,例如張策等[14]觀察腹膜透析患者接受羅沙司他治療后血脂代謝指標(biāo)有明顯的改善,LDL-C、TG、TG水平下降,說明羅沙司他在糾正貧血時還可以調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝。在朱新旺等[15]進行的多中心回顧、自身對照研究中,也發(fā)現(xiàn)了羅沙司他可以降低血脂相關(guān)指標(biāo)的水平。使用EPO治療時,有高風(fēng)險會發(fā)生心血管事件,而心血管疾病的主要危險因素之一就是血脂異常[16]。本研究發(fā)現(xiàn),與重組人促紅素相比,羅沙司他在治療貧血的同時,對血脂也有幫助,表現(xiàn)為下調(diào)TC、LDL-C及TG的水平。本研究的創(chuàng)新性在于將血脂指標(biāo)作為主要觀察指標(biāo),且首次在本中心血透患者中觀察到羅沙司他潛在的降脂作用。對于CKD患者而言,羅沙司他調(diào)節(jié)血脂的作用也是在規(guī)避心血管風(fēng)險,具有較好的臨床意義,且該方面研究較少,皆作為次要療效指標(biāo)進行觀察監(jiān)測。本研究不足之處在于研究時間及樣本數(shù)量有限,需要多中心、長期觀察進一步探討。

綜上所述,羅沙司他在糾正貧血的同時具有調(diào)節(jié)血脂的作用,在臨床實際應(yīng)用中可加以參考。